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留样、稳定性试验与持续稳定性考察的关系  

2014-07-08 15:38:18|  分类: 工作【GMP知识】 |  标签: |举报 |字号 订阅

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新版GMP第225条明确了“留样”的概念:“企业按规定保存的、用于药品质量追溯或调查的物料、产品样品为留样。”并特别指出,“用于产品稳定性考察的样品不属于留样。”这说明企业在实际工作中容易将两者混淆。

对于“稳定性考察”,新版GMP专辟“持续稳定性考察”一节,详细规定了各项要求。在有关持续稳定性考察条款中,还有稳定性试验、长期稳定性试验等表述。留样与稳定性考察、稳定性试验等概念有必要进一步厘清,使其更具可操作性。

1998版GMP条款中,对于留样、稳定性考察等没有具体的要求,对其提出详细要求的是在新版GMP实施以后。也可以说,留样与稳定性考察的全面规范始于新版GMP。因此,企业在实施过程中,难免会出现一些认识与理解上的偏差。

留样功能只限于质量追溯与调查

留样的目的只限于物料与产品质量的追溯与调查。留样通常只是在以下情况时发挥作用:

一是产品在流通、使用等环节,被监管部门依法抽样检测,发现质量问题后,与生产企业进行相关确认。此时,留样可以成为企业是否需要申请复检的依据之一。如果留样检测出现同样的质量缺陷,企业就应该转入相关的偏差调查与处理。

二是产品在流通、使用等环节,出现对病患者身体的疑似伤害甚至死亡,需要对生产企业及其涉及的产品进行追溯调查。

三是产品在流通、使用过程中出现质量争议时,留样可以作为相关证据,用于调查取证。

留样无论对企业还是监管者,或是对经营、使用环节,乃至使用该留样产品的病人,都具有非常重要的意义。任何环节出现的可能与产品质量相关的问题,都需要通过留样进行追溯与调查。在对与药品相关的违法犯罪行为实施惩处过程中,留样又具有重要的法律意义。在规定的保存期内,不允许灭失留样。否则,一旦发生法律问题,就会被认为是销毁证据。

鉴于留样的特定功能,在保存期限内,除了发生外观目测异常情况需要进行彻底调查外,其外包装完整性不应受到损坏。保存期内的留样,只进行一般的目检观察,不进行其它可能破坏原包装的任何检验检测。为了与需要进行产品内在质量检测的稳定性考察明确区分,留样与需要进行稳定性考察的样品应该分开存放,原则上不应保存在同一间库房内。留样观察记录与稳定性考察记录更应严格区分,不能混淆。

稳定性考察相关概念

在一些与药品质量管理相关的培训资料及专业书籍中,常出现与稳定性考察相关的概念,包括稳定性考察、持续稳定性考察、长期稳定性考察等。

严格意义上,稳定性考察与持续稳定性考察是两个不同阶段的考察过程,前者是针对研发阶段的产品而言,后者是为已上市产品设定。因此,新版GMP第231条明确:“持续稳定性考察的目的是在有效期内监控已上市药品的质量,以发现药品与生产相关的稳定性问题(如杂质含量或溶出度特性的变化),并确定药品能够在标示的贮存条件下,符合质量标准的各项要求。”

稳定性考察的规范表述应为“稳定性试验”。《中国药典》“原料药与药物制剂稳定性试验指导原则”中,对稳定性试验的目的、基本要求等方面的规定都很详细。稳定性试验的目的是考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律,为药品生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据,同时,通过试验建立药品的有效期。

至于说长期稳定性考察与持续稳定性考察的区别,同样是药品研发与生产两个阶段的观察过程。长期稳定性考察在《中国药典》中表述为“长期试验”,仍然是为确定药物的有效期及贮存条件提供依据。持续稳定性试验只针对上市产品。至于影响因素试验、加速试验等,都是稳定性试验的具体操作内容。

在新版GMP条款中有几处提及需要进行“稳定性考察”,包括对贮存时间较长的待包装产品和中间产品,重大变更、重大偏差涉及产品,重新加工、返工或回收批次产品应进行相关的稳定性考察。从药品稳定性试验的相关要求看,上述大部分项目都应该在研发阶段的稳定性试验中解决。还有部分项目可以通过相关验证活动予以实现,并不是真正意义上的稳定性考察。

考察内容异同

就考察时限而言,长期稳定性试验不应该限定于相关指导原则设定的36个月之内。对已满36个月的样品检验结果,与0个月比较,如果各项指标全部稳定而没有变化,其试验还可以继续进行下去。而持续稳定性考察的期限只需涵盖药品质量标准规定的有效期即可。

对于考察期间的检验频次,持续稳定性考察可以参照长期稳定性试验进行,即从持续稳定性考察开始起计算,前12个月,每3个月取样检验一次,之后于第18个月、第24个月、第36个月分别取样进行检测。

对于考察批次,稳定性试验除影响因素试验外,其它考察每个产品均需3个批次;而持续稳定性考察的批次,新版GMP第235条明确要求,每种规格、每种内包装形式的产品,除当年未生产的,每年至少考察一个批次。

目前,不少企业生产与研发的实验室无法截然分开,其留样、稳定性试验与持续稳定性考察的样品混存放的情况并不鲜见。为了确保药品研发、生产程序的规范运行,避免企业物料与产品检验检测活动可能发生的差错与混淆,最大程度保障药品研发、生产活动的质量安全,企业应当做到将留样、稳定性试验与持续稳定性考察的样品分别存放与管理,严格按照相关规定要求完成观察与试验工作。各类记录与台账均应单独设置,以便将各种必要的检验检测落到实处。

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