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【GMP缺陷分析集锦15】广东省新版GMP 实施后制药企业存在的问题分析  

2015-02-24 13:34:53|  分类: 工作【GMP知识】 |  标签: |举报 |字号 订阅

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已经获得新版GMP证书的制药企业不是就可以高枕无忧、完事大吉了,各地针对认证后的监管在进一步加强,飞行检查也趋于常态化,日常化。持续按照药品GMP要求组织生产,将是制药企业质量保证系统工作的重点。本文基于对新版GMP 实施后制药企业质量保证系统运行情况与存在问题的总结分析,旨在为不断提升企业的自身质量保证水平,有效保证产品的质量。
今天与你分享【GMP缺陷分析集锦15】新版GMP 实施后制药企业存在的问题分析
广东省新版GMP 实施后制药企业存在的问题分析
我国新版GMP 已于2011年03月01日正式颁布施行,对制药企业提出了新的要求。本文围绕变更控制、偏差处理、年度产品质量回顾3 个制药企业质量保证系统的主要构成要素,总结了三年来制药企业在新版GMP 实施过程中质量保证系统运行情况与存在的主要问题,并提出建议,以期为新版GMP 的实施推进提供参考。
1 企业质量保证系统运行情况
新版GMP 颁布实施后,大多数药品生产企业都已经积极开展新版GMP 培训,按新版GMP 要求修订相关文件,逐步开始按新版GMP 要求开展相关工作,一些基础较好的企业质量保证工作已经达到新版GMP 要求并通过新版GMP 认证检查,但是部分企业基础较差,仍旧存在很多问题。
1.1 质量保证人员基本情况
质量保证部门工作人员的配备数目、工作经验、工作能力、学历情况在各类型企业中差距较大。大多数药品生产企业均已对质量保证人员进行了新版GMP 培训,一些企业甚至在2010 年即已组织质量保证人员学习新版GMP 征求意见稿。但是,培训质量差异较大,部分企业不具备内部培训的能力,无法有效开展内部培训,或由于不愿增加培训费用、难以获取外界培训机会等原因,无法有效开展外部培训,对新版GMP 掌握较差。
总体来看,大多数外资企业与通过欧盟、美国等发达国家或组织GMP 认证的企业的质量保证人员配备较足,且具有较好的药品生产质量管理实践经验与较高的药学或相关专业学历,在新版GMP 实施后接受了较好的新版GMP 培训,具备按新版GMP 要求履行质量保证工作职责的能力,而部分内资企业、港澳台企业、中药生产企业与个别外资企业,特别是效益较差的企业,质量保证人员配备不足,部分质量保证人员不具备按新版GMP 要求履行质量保证工作职责的能力。
1.2 变更控制基本情况
各企业都能提供出相应的变更操作规程,基本都涵盖了申请、评估、审核、批准和实施等环节,变更控制相关文件基本涵盖了原辅料、包装材料、质量标准、检验方法、操作规程、厂房、设施、设备、仪器和生产工艺等部分。大多数企业在变更前均进行了评估,但是部分企业评估不到位,过于笼统,记录体现为以概括性语言为主,例如“经评估,对产品质量无影响”,只有个别企业能结合变更实际情况展开全面、细致的评估。各企业与产品质量有关的变更都能做到由质量保证部门审核批准后执行,均有记录,但是对一些次要变更漏记较多; 影响药品质量的主要因素变更后,大多数企业对最初至少3 个批次的药品质量都进行了评估,对可能影响药品有效期的评估均进行了稳定性考察,但是部分企业具体评估内容没有记录或者过于笼统,例如,仅记录为“经评估,产品质量无变化”,没有对具体评估项目给以记录或阐释,个别企业对可能影响药品有效期的评估未进行稳定性考察。仅部分企业能确保在变更实施时所有相关文件均已修订,大多数企业都存在部分相关文件未及时修订的现象; 仅部分企业质量管理部门保存了所有变更档案,大多数企业变更相关的资料和记录不能及时归档,
部分企业对于一些部门的变更归档规定不明确。
总体来看,所有药品生产企业均建立了变更控制体系,对主要变更基本都能加以控制,但是变更控制水平参差不齐,部分企业变更控制工作基础较差,仅对变更进行粗放式管理。
1.3 偏差处理基本情况
各企业都能提供出相应的偏差处理操作规程,规定偏差的报告、记录、调查、处理和纠正措施全部内容,但是部分企业都存在操作规程不合理的想象,如过于笼统,无法有效指导偏差处理。各企业对偏差均有分类管理,分类形式各有不同,但基本都遵循重大、次要、微小偏差分类原则; 仅个别企业较好评估了偏差对产品质量的潜在影响,大多数企业存在评估不充分问题,特别是对重大偏差没有考虑或者有意逃避额外检验、有效期考察、稳定性考察等; 各企业对重大偏差均有调查报告或者调查报告性质的记录,但是大多数企业内容过于简单,质量管理部门对微小偏差管理不到位,例如部分企业规定由生产部门对微小偏差进行处理,但是质量管理部门没有对生产部门微小偏差处理情况( 如类别判定是否合理) 进行有效复核或监督。部分企业偏差的纠正与预防措施不到位,同一偏差反复发生,例如某设备陈旧,已经需更换,但是投资人拒绝更换,故障频发。
总体来看,由于偏差处理程序在98 版GMP 认证检查评定标准就有相关要求: “质量管理部门应制定和执行偏差处理程序,所有偏差应有记录,重大偏差应有调查报告”。所以,各企业均制定有偏差处理操作规程,偏差处理工作相对其他质量管理工作基础较好。
1.4 产品质量回顾分析基本情况
大多数企业均制定有产品质量回顾分析操作规程,开展了产品质量回顾分析工作,仅个别企业没有开展此项工作。所有企业均按品种进行产品质量回顾分析,大多数企业对所有品种进行了产品质量回顾分析,个别企业对部分品种进行了产品质量回顾分析。部分企业未掌握产品质量回顾分析的方法,例如某品种的产品质量回顾分析报告中,分析部分仅见“各批次质量标准均符合要求,检验结果见附件”,后附各批次检验报告; 部分企业产品质量回顾分析拘泥于形式,没有通过分析加强产品质量管理,而实际分析结果是有价值的。
总体来看,由于广东省通过质量受权人较早开展了产品质量回顾分析工作,所以这项工作在广东省有一定工作基础,只是尚待提高、完善,但是调研中仍发现一家企业目前仍未开展此项工作。
1.5 质量风险管理基本情况
通过对企业偏差处理、变更控制等的调研发现,大多数企业对在偏差处理、变更控制等质量管理活动中的风险管理方法掌握不到位,例如没有掌握风险大小判定标准; 部分企业质量负责人风险管理理念不清晰,对风险管理方法在企业的应用没有明确的规划,不清楚如何按新版GMP 要求将风险管理应用于企业质量管理活动中。
总体来看,大多数外资企业与通过欧盟、美国等发达国家或组织GMP 认证的企业在质量管理活动中风险管理工作基础好、经验丰富,而其他企业风险管理方法掌握不到位、质量负责人风险管理理念不清晰问题严重。
2 主要存在问题
大多数药品生产企业投资者积极支持新版GMP 实施,但是个别投资者对新版GMP 持消极态度,不愿意在质量保证方面增加投资,甚至干扰质量管理部门按新版GMP 开展质量保证工作。
各药品生产企业均设立独立的质量管理部门,配备了质量管理人员从事质量管理工作,但部分企业质量保证人员配备不足,质量保证人员与质量受权人按新版GMP 要求履行质量保证工作职责的能力不足。
各药品生产企业均建立了变更控制体系,但是存在变更操作规程不合理、变更实施前质量影响评估不充分、影响药品质量的主要因素变更后药品质量评估不充分、变更记录不规范等问题。
各药品生产企业均已建立起偏差处理体系,但是存在操作规程不合理、评估不充分、记录不规范、偏差漏报、重大偏差没有调查报告、纠正预防措施不足等问题。
由于广东省通过质量受权人较早开展了产品质量回顾分析工作,所以产品质量回顾分析工作在我省有一定工作基础,但是目前仍存在个别企业未开展、回顾分析品种不全、方法掌握不到位、拘泥于形式等问题。
质量风险管理在药品生产质量保证系统中工作基础较差,只有少部分外资企业较好的开展此项工作,大多数企业在药品生产质量保证工作中质量风险管理工作思路不清晰、质量风险管理方法掌握不到位。
不同类型企业药品生产质量保证工作水平差距较大,大多数美国、欧盟等国家或组织的外资企业与通过欧盟、美国等发达国家或组织GMP 认证的企业药品生产质量保证工作基础好,基本已达到新版GMP 要求; 仅生产中药的企业药品生产质量保证工作基础相对较差,与新版GMP 要求差距较大。
3 工作建议
经过调研发现部分企业药品生产质量保证工作基础较差,偏差处理、变更控制、产品质量回顾分析工作与新版GMP 要求仍有差距,部分问题突出。针对这些问题,笔者从GMP 检查员角度,特对GMP 认证检查工作提出以下建议,以期督促企业提高自身质量保证水平、完善质量保证系统。
建议药品监管部门加强新版GMP 法律地位的宣贯,让企业负责人深刻认识新版GMP 对于进一步确保药品生产质量的重要性和其作为主要责任人的责任与义务,打消其对新版GMP 的消极态度。
建议药品监管部门出台相关政策加强质量受权人的职业权力保障,确保其不受外界特别是投资者的干扰,独立履行产品放行职责; 还应为企业提供更多的新版GMP 培训机会,尤其是针对质量管理人员的培训,只有通过培训才能让企业及其质量管理人员尽快具备按新版GMP 开展质量保证工作的能力。
建议对变更控制的认证检查重点放在变更控制系统的建立与完善上,对于主要变更应关注其对产品质量影响是否进行有效评估,对于微小变更要督促企业加强控制。
建议对偏差处理的认证检查重点放在偏差处理系统的建立与完善上,对于那些已经记录但现阶段无法有效处理或处理不到位的偏差,宜结合风险大小考虑是否列为缺陷项目,以鼓励企业积极加强偏差的收集并逐步提高偏差处理水平。
建议对产品质量回顾分析的认证检查重点放在是否已经开展上,同时应督促企业不断提高产品质量回顾分析的工作质量。
建议对质量保证体系的检查中关注企业是否已具备质量风险管理理念并加以应用,对于具体风险管理方法宜以督促为主。
建议在对质量保证工作的检查中结合品种特点给以评定,例如某些中药品种存在一些现有认识水平、技术水平无法解决的顽疾,由这些顽疾所造成的质量保证工作不足宜结合风险评估给予区别对待。
4 小结
偏差处理、变更控制、产品质量回顾分析是药品生产企业质量保证系统基本构成要素,该3 项工作开展成效直接决定企业药品生产质量保证水平,历来是各国药品GMP 认证的检查重点。我国新版GMP 对药品生产企业偏差处理、变更控制、产品质量回顾分析较98 版GMP 要求明显提高或者为完全新增内容,部分企业质量保证水平距离新版GMP 要求仍有较大差距,必须加强对新版GMP 的学习,不断提升自身质量保证水平,有效保证产品的质量。对于监管部门,在认证检查中对质量保证系统的检查应该有所侧重,积极引导,促进制药企业质量保证系统的建立与完善。
作者:李志伟 吴生齐 陈佩毅
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