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江西省核发《药品生产许可证》验收标准(原料药)  

2015-02-06 19:04:32|  分类: 工作【药品法规】 |  标签: |举报 |字号 订阅

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江西省核发《药品生产许可证》验收标准

(原料药)

 

 

 

江西省食品药品监督管理局

一五年一月

 

 

 

验收标准说明

1.根据《中华人民共和国药品管理法》、国家卫生部颁布的《药品生产质量管理规范》(2010年修订)及其无菌药品附录和原料药附录制订本标准。

2.本标准分十四个部分共159条,其中否决项34条,一般条款125条

3.结果评定:

(1)否决项全部达到要求,且一般缺陷项目总数占应检查一般条款总条款数的比例不超过15%,验收合格。

(2)否决项有1项或1项以上不符合要求,或一般缺陷项目总数占应检查一般条款总条款数的比例超过15%,验收不合格。

 

 

 

 

第一章 机构与人员

第一条 企业应当建立与药品生产相适应的管理机构,并有组织机构图,应明确各级机构与人员的职责。
  企业应当设立独立的质量管理部门,履行质量保证和质量控制的职责。质量管理部门可以分别设立质量保证部门和质量控制部门。(否决项)

第二条 企业应当配备足够数量并具有适当资质(含学历、培训和实践经验)的管理和操作人员,应当明确规定每个部门和每个岗位的职责。岗位职责不得遗漏,交叉的职责应当有明确规定。每个人所承担的职责不应当过多。所有人员应当明确并理解自己的职责,熟悉与其职责相关的要求,并接受必要的培训,包括上岗前培训和继续培训。

第三条 关键人员应当为企业的全职人员,至少应当包括企业负责人、生产管理负责人、质量管理负责人和质量受权人。质量管理负责人和生产管理负责人不得互相兼任。质量管理负责人和质量受权人可以兼任。应当制定操作规程确保质量受权人独立履行职责,不受企业负责人和其他人员的干扰。(否决项)

第四条  生产管理负责人应当至少具有药学或相关专业本科学历(或中级专业技术职称或执业药师资格),具有至少三年从事药品生产和质量管理的实践经验,其中至少有一年的药品生产管理经验,接受过与所生产产品相关的专业知识培训。(否决项)
   第五条 质量管理负责人应当至少具有药学或相关专业本科学历(或中级专业技术职称或执业药师资格),具有至少五年从事药品生产和质量管理的实践经验,其中至少一年的药品质量管理经验,接受过与所生产产品相关的专业知识培训。(否决项)
   第六条 质量受权人应当至少具有药学或相关专业本科学历(或中级专业技术职称或执业药师资格),具有至少五年从事药品生产和质量管理的实践经验,从事过药品生产过程控制和质量检验工作。质量受权人应当具有必要的专业理论知识,并经过与产品放行有关的培训,方能独立履行其职责。(否决项)

第七条 质量控制负责人应当具有足够的管理实验室的资质和经验,可以管理同一企业的一个或多个实验室。质量控制实验室的检验人员至少应当具有相关专业中专或高中以上学历,并经过与所从事的检验操作相关的实践培训且通过考核。

第八条 企业应当指定部门或专人负责培训管理工作,应当有经生产管理负责人或质量管理负责人审核或批准的培训方案或计划,培训记录应当予以保存;与药品生产、质量有关的所有人员都应当经过培训,培训的内容(含卫生要求)应当与岗位的要求相适应,并定期评估培训的实际效果。

第九条 高风险操作区(如:高活性、高毒性、传染性、高致敏性物料的生产区)的工作人员应当接受专门的培训。

第十条 企业应当对人员健康进行管理,并建立健康档案。直接接触药品的生产人员上岗前应当接受健康检查,以后每年至少进行一次健康检查。

第十一条 企业应当采取适当措施,避免体表有伤口、患有传染病或其他可能污染药品疾病的人员从事直接接触药品的生产;进入洁净生产区的人员不得化妆和佩带饰物;操作人员应当避免裸手直接接触药品、与药品直接接触的包装材料和设备表面。

第十二条 参观人员和未经培训的人员不得进入生产区和质量控制区,特殊情况确需进入的,应当事先对个人卫生、更衣等事项进行指导。

第十三条 任何进入生产区的人员均应当按照规定更衣。工作服的选材、式样及穿戴方式应当与所从事的工作和空气洁净度级别要求相适应。

第十四条 生产区、仓储区应当禁止吸烟和饮食,禁止存放食品、饮料、香烟和个人用药品等非生产用物品。

第十五条  从事动物组织加工处理的人员或者从事与当前生产无关的微生物培养的工作人员通常不得进入无菌药品生产区,不可避免时,应当严格执行相关的人员净化操作规程。(无菌原料药专项)

第十六条  个人外衣不得带入通向B级或C级洁净区的更衣室。每位员工每次进入A/B级洁净区,应当更换无菌工作服;或每班至少更换一次,但应当用监测结果证明这种方法的可行性。(无菌原料药专项)

第十七条  洁净区所用工作服的清洗和处理方式应当能够保证其不携带有污染物,不会污染洁净区。应当按照相关操作规程进行工作服的清洗、灭菌,洗衣间最好单独设置。(无菌原料药专项)

第二章 厂房与设施

第十八条 厂房的选址、设计、布局、建造、改造和维护必须符合药品生产要求,应当能够最大限度地避免污染、交叉污染、混淆和差错,便于清洁、操作和维护。

第十九条 企业应当有整洁的生产环境;厂区的地面、路面及运输等不应当对药品的生产造成污染;生产、行政、生活和辅助区的总体布局应当合理,不得互相妨碍;厂区和厂房内的人、物流走向应当合理。(否决项)

第二十条 厂房应当有适当的照明、温度、湿度和通风,确保生产和贮存的产品质量以及相关设备性能不会直接或间接地受到影响。

第二十一条 厂房、设施的设计和安装应当能够有效防止昆虫或其它动物进入。应当采取必要的措施,避免所使用的灭鼠药、杀虫剂、烟熏剂等对设备、物料、产品造成污染。

第二十二条 应当采取适当措施,防止未经批准人员的进入。生产、贮存和质量控制区不应当作为非本区工作人员的直接通道。

第二十三条 应当保存厂房、公用设施、固定管道建造或改造后的竣工图纸,应当保存购买相关生产设备和检验仪器的发票等凭证。

第二十四条 为降低污染和交叉污染的风险,厂房、生产设施和设备应当根据所生产药品的特性、工艺流程及相应洁净度级别要求合理设计、布局和使用,并符合下列要求:
  (一)应当综合考虑药品的特性、工艺和预定用途等因素,确定厂房、生产设施和设备多产品共用的可行性,并有相应评估报告;
  (二)生产特殊性质的药品,如高致敏性药品(如青霉素类)或生物制品(如卡介苗或其他用活性微生物制备而成的药品),必须采用专用和独立的厂房、生产设施和设备。青霉素类药品产尘量大的操作区域应当保持相对负压,排至室外的废气应当经过净化处理并符合要求,排风口应当远离其他空气净化系统的进风口; 
  (三)生产β-内酰胺结构类药品、性激素类避孕药品必须使用专用设施(如独立的空气净化系统)和设备,并与其他药品生产区严格分开;
   (四)生产某些激素类、细胞毒性类、高活性化学药品应当使用专用设施(如独立的空气净化系统)和设备;特殊情况下,如采取特别防护措施并经过必要的验证,上述药品制剂则可通过阶段性生产方式共用同一生产设施和设备;
  (五)用于上述第(二)、(三)、(四)项的空气净化系统,其排风应当经过净化处理;
  (六)药品生产厂房不得用于生产对药品质量有不利影响的非药用产品。(否决项)

第二十五条 生产区和贮存区应当有足够的空间,确保有序地存放设备、物料、中间产品、待包装产品和成品,避免不同产品或物料的混淆、交叉污染,避免生产或质量控制操作发生遗漏或差错。

第二十六条 应当根据药品品种、生产操作要求及外部环境状况等配置空调净化系统,使生产区有效通风,并有温度、湿度控制和空气净化过滤,保证药品的生产环境符合要求。与药品直接接触的干燥用空气、压缩空气和惰性气体经净化处理,符合生产要求。
   洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差应当不低于10帕斯卡。必要时,相同洁净度级别的不同功能区域(操作间)之间也应当保持适当的压差梯度。

洁净室(区)的净化空气如可循环使用,应采取有效措施避免污染和交叉污染;空气净化系统定期按规定监测、清洁、维修、保养、并有记录存档。(否决项)

第二十七条 洁净区的内表面(墙壁、地面、天棚)应当平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落,避免积尘,便于有效清洁,必要时应当进行消毒。

第二十八条 各种管道、照明设施、风口和其他公用设施的设计和安装应当避免出现不易清洁的部位,应当尽可能在生产区外部对其进行维护。

第二十九条 排水设施应当大小适宜,并安装防止倒灌的装置。应当尽可能避免明沟排水;不可避免时,明沟宜浅,以方便清洁和消毒。

第三十条 原料药的原辅料称量通常应当在适宜的条件下进行。

第三十一条 产尘操作间(如干燥物料或产品的取样、称量、混合、包装等操作间)应当保持相对负压或采取专门的措施,防止粉尘扩散、避免交叉污染并便于清洁。

第三十二条 用于药品包装的厂房或区域应当合理设计和布局,以避免混淆或交叉污染。如同一区域内有数条包装线,应当有隔离措施。

第三十三条 生产区内可设中间控制区域,但中间控制操作不得给药品带来质量风险。

第三十四条 仓储区应当有足够的空间,确保有序存放待验、合格、不合格、退货或召回的原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品等各类物料和产品。

第三十五条 仓储区的设计和建造应当确保良好的仓储条件,并有通风和照明设施。仓储区应当能够满足物料或产品的贮存条件(如温湿度、避光)和安全贮存的要求,并进行检查和监控。(否决项)

第三十六条 高活性的物料或产品以及印刷包装材料应当贮存于安全的区域。

第三十七条 接收、发放和发运区域应当能够保护物料、产品免受外界天气(如雨、雪)的影响。接收区的布局和设施应当能够确保到货物料在进入仓储区前可对外包装进行必要的清洁。

第三十八条 如采用单独的隔离区域贮存待验物料,待验区应当有醒目的标识,且只限于经批准的人员出入。
  不合格、退货或召回的物料或产品应当隔离存放。
  如果采用其他方法替代物理隔离,则该方法应当具有同等的安全性。

第三十九条 休息室的设置不应当对生产区、仓储区和质量控制区造成不良影响。

第四十条 更衣室和盥洗室应当方便人员进出,并与使用人数相适应。盥洗室不得与生产区和仓储区直接相通。

第四十一条 维修间应当尽可能远离生产区。存放在洁净区内的维修用备件和工具,应当放置在专门的房间或工具柜中。

第四十二条  无菌药品生产的人员、设备和物料应通过气锁间进入洁净区,采用机械连续传输物料的,应当用正压气流保护并监测压差。气锁间两侧的门不得同时打开。可采用连锁系统或光学或(和)声学的报警系统防止两侧的门同时打开。(无菌原料药专项)

第四十三条  洁净厂房的设计,应当尽可能避免管理或监控人员不必要的进入。B级洁净区的设计应当能够使管理或监控人员从外部观察到内部的操作。(无菌原料药专项)

第四十四条  无菌生产的A/B级洁净区内禁止设置水池和地漏。在其它洁净区内,水池或地漏应当有适当的设计、布局和维护,并安装易于清洁且带有空气阻断功能的装置以防倒灌。同外部排水系统的连接方式应当能够防止微生物的侵入。(无菌原料药专项)(否决项)

第四十五条  应当能够证明所用气流方式不会导致污染风险并有记录(如烟雾试验的录像)。(无菌原料药专项)

第四十六条  应设送风机组故障的报警系统。应当在压差十分重要的相邻级别区之间安装压差表。(无菌原料药专项)

第四十七条  应当设置单独的轧盖区域并设置适当的抽风装置。不单独设置轧盖区域的,应当能够证明轧盖操作对产品质量没有不利影响。(无菌原料药专项)

第四十八条  非无菌原料药精制、干燥、粉碎、包装等生产操作的暴露环境应当按照D级洁净区的要求设置,无菌原料药的粉碎、过筛、混合、分装等生产操作的暴露环境应当按照B级背景下的A级洁净区的要求设置。 

第三章 设 备

第四十九条  设备的设计、选型、安装、改造和维护必须符合预定用途,应当尽可能降低产生污染、交叉污染、混淆和差错的风险,便于操作、清洁、维护,以及必要时进行的消毒或灭菌。(否决项)

第五十条 应当建立设备使用、清洁、维护和维修的操作规程,并保存相应的操作记录。

第五十一条 应当建立并保存设备采购、安装、确认的文件和记录。

第五十二条 生产设备不得对药品质量产生任何不利影响。与药品直接接触的生产设备表面应当平整、光洁、易清洗或消毒、耐腐蚀,不得与药品发生化学反应、吸附药品或向药品中释放物质。(否决项)

第五十三条 应当配备有适当量程和精度的衡器、量具、仪器和仪表。

第五十四条 应当选择适当的清洗、清洁设备,并防止这类设备成为污染源。

第五十五条 设备所用的润滑剂、加热或冷却介质等不得对药品或容器造成污染,应当尽可能使用食用级或级别相当的润滑剂。(否决项)

第五十六条 应当制定设备的预防性维护计划和操作规程,设备的维护和维修应当有相应的记录。

第五十七条  主要生产和检验设备都应当有明确的操作规程。

第五十八条 应当按照详细规定的操作规程清洁生产设备。
  生产设备清洁的操作规程应当规定具体而完整的清洁方法、清洁用设备或工具、清洁剂的名称和配制方法、去除前一批次标识的方法、保护已清洁设备在使用前免受污染的方法、已清洁设备最长的保存时限、使用前检查设备清洁状况的方法,使操作者能以可重现的、有效的方式对各类设备进行清洁。
  如需拆装设备,还应当规定设备拆装的顺序和方法;如需对设备消毒或灭菌,还应当规定消毒或灭菌的具体方法、消毒剂的名称和配制方法。必要时,还应当规定设备生产结束至清洁前所允许的最长间隔时限。

第五十九条 已清洁的生产设备应当在清洁、干燥的条件下存放。

第六十条 用于药品生产或检验的设备和仪器,应当有使用日志,记录内容包括使用、清洁、维护和维修情况以及日期、时间、所生产及检验的药品名称、规格和批号等。

第六十一条 生产设备应当有明显的状态标识,标明设备编号和内容物(如名称、规格、批号);没有内容物的应当标明清洁状态。

第六十二条 不合格的设备如有可能应当搬出生产和质量控制区,未搬出前,应当有醒目的状态标识。

第六十三条 主要固定管道应当标明内容物名称和流向。

第六十四条 应当按照操作规程和校准计划定期对生产和检验用衡器、量具、仪表、记录和控制设备以及仪器进行校准和检查,并保存相关记录。校准的量程范围应当涵盖实际生产和检验的使用范围。

第六十五条 衡器、量具、仪表、用于记录和控制的设备以及仪器应当有明显的标识,标明其校准有效期。

第六十六条 在生产、包装、仓储过程中使用自动或电子设备的,应当按照操作规程定期进行校准和检查,确保其操作功能正常。校准和检查应当有相应的记录。

第六十七条 制药用水应当适合其用途,并符合《中华人民共和国药典》的质量标准及相关要求。制药用水至少应当采用饮用水。(否决项)

第六十八条 水处理设备及其输送系统的设计、安装、运行和维护应当确保制药用水达到设定的质量标准。水处理设备的运行不得超出其设计能力。(否决项)

第六十九条 纯化水、注射用水储罐和输送管道所用材料应当无毒、耐腐蚀;储罐的通气口应当安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器;管道的设计和安装应当避免死角、盲管。(否决项)

第七十条 纯化水、注射用水的制备、贮存和分配应当能够防止微生物的滋生。纯化水可采用循环,注射用水可采用70℃以上保温循环。(否决项)

第七十一条 应当对制药用水及原水的水质进行定期监测,并有相应的记录。

第七十二条 应当按照操作规程对纯化水、注射用水管道进行清洗消毒,并有相关记录。发现制药用水微生物污染达到警戒限度、纠偏限度时应当按照操作规程处理。

第七十三条  除传送带本身能连续灭菌(如隧道式灭菌设备)外,传送带不得在A/B级洁净区与低级别洁净区之间穿越。(无菌原料药专项)(否决项)

第七十四条  无菌药品生产的洁净区空气净化系统应当能够保持连续运行,维持相应的洁净度级别。(无菌原料药专项)(否决项)

第七十五条  过滤器应当尽可能不脱落纤维。严禁使用含石棉的过滤器。过滤器不得因与产品发生反应、释放物质或吸附作用而对产品质量造成不利影响。(无菌原料药专项)

第七十六条  使用同一设备生产多种中间体或原料药品种的,应当说明设备可以共用的合理性,并有防止交叉污染的措施。 (否决项)

第四章  隔离操作技术

第七十七条  高污染风险的操作宜在隔离操作器中完成。隔离操作器及其所处环境的设计,应当能够保证相应区域空气的质量达到设定标准。传输装置可设计成单门或双门,也可是同灭菌设备相连的全密封系统。

物品进出隔离操作器应当特别注意防止污染。

隔离操作器所处环境取决于其设计及应用,无菌生产的隔离操作器所处的环境至少应为D级洁净区。(无菌原料药专项)

第七十八条  隔离操作器和隔离用袖管或手套系统应当进行常规监测,包括经常进行必要的检漏试验。(无菌原料药专项)

第五章 物料与产品

第七十九条 应当建立物料和产品的操作规程,确保物料和产品的正确接收、贮存、发放、使用和发运,防止污染、交叉污染、混淆和差错。物料和产品的处理应当按照操作规程或工艺规程执行,并有记录。

第八十条 物料和产品的运输应当能够满足其保证质量的要求,对运输有特殊要求的,其运输条件应当予以确认。

第八十一条 原辅料、与药品直接接触的包装材料和印刷包装材料的接收应当有操作规程,所有到货物料均应当检查,以确保与订单一致,并确认供应商已经质量管理部门批准。
  物料的外包装应当有标签,并注明规定的信息。必要时,还应当进行清洁,发现外包装损坏或其他可能影响物料质量的问题,应当向质量管理部门报告并进行调查和记录。
  每次接收均应当有记录,接收记录内容应符合药品GMP(2010版)要求。

第八十二条 使用计算机化仓储管理的,应当有相应的操作规程,防止因系统故障、停机等特殊情况而造成物料和产品的混淆和差错。
  使用完全计算机化仓储管理系统进行识别的,物料、产品等相关信息可不必以书面可读的方式标出。

第八十三条 应当制定相应的操作规程,采取核对或检验等适当措施,确认每一包装内的原辅料正确无误。

第八十四条 仓储区内的原辅料、生产区的中间产品和待包装产品应

当有适当的、明确的标识,标示标明的内容应符合药品GMP(2010版)要求。 

第八十五条 中间产品和待包装产品应当具备适当的贮存条件。

第八十六条 包装材料应当由专人按照操作规程发放,并采取措施避免混淆和差错,确保用于药品生产的包装材料正确无误。

第八十七条 应当建立印刷包装材料设计、审核、批准的操作规程,并建立专门的文档,保存经签名批准的印刷包装材料原版实样。

第八十八条 印刷包装材料应当设置专门区域存放,切割式标签或其他散装印刷包装材料应当分别置于密闭容器内储运,以防混淆。

第八十九条 成品的贮存条件应当符合药品注册批准的要求。(否决项)

第九十条 麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品(包括药材)、放射性药品、药品类易制毒化学品及易燃、易爆和其他危险品的验收、贮存、管理应当执行国家有关的规定。(否决项)

第九十一条 应设置不合格品库(区),不合格品能在隔离区内妥善保存。不合格品的处理应当经质量管理负责人批准,并有记录。

第九十二条 企业应当建立药品退货的操作规程,并有相应的记录,内容至少应当包括:产品名称、批号、规格、数量、退货单位及地址、退货原因及日期、最终处理意见。同一产品同一批号不同渠道的退货应当分别记录、存放和处理。

第九十三条  应当对每批物料至少做一项鉴别试验。如原料药生产企业有供应商审计系统时,供应商的检验报告可以用来替代其它项目的测试。 

第九十四条  工艺助剂、有害或有剧毒的原料、其它特殊物料或转移到本企业另一生产场地的物料可以免检,但必须取得供应商的检验报告,且检验报告显示这些物料符合规定的质量标准,还应当对其容器、标签和批号进行目检予以确认。免检应当说明理由并有正式记录。 

第九十五条  应当对首次采购的最初三批物料全检合格后,方可对后续批次进行部分项目的检验,但应当定期进行全检,并与供应商的检验报告比较。应当定期评估供应商检验报告的可靠性、准确性。

第六章 确认与验证

第九十六条 企业应当制定验证总计划,以文件形式说明确认与验证工作的关键信息。企业的厂房、设施、设备和检验仪器应当经过确认,确保能满足生产和检验要求。

第七章 文件管理

第九十七条 企业应当建立文件管理的操作规程,系统地设计、制定、审核、批准和发放文件。与药品GMP(2010版)有关的文件应当经质量管理部门的审核。

第九十八条 文件的起草、修订、审核、批准、替换或撤销、复制、保管和销毁等应当按照操作规程管理,并有相应的文件分发、撤销、复制、销毁记录。

第九十九条 文件的起草、修订、审核、批准均应当由适当的人员签名并注明日期。

第一百条 文件应当标明题目、种类、目的以及文件编号和版本号。文字应当确切、清晰、易懂,不能模棱两可。

第一百零一条 文件应当分类存放、条理分明,便于查阅。

第一百零二条 原版文件复制时,不得产生任何差错;复制的文件应当清晰可辨。

第一百零三条 文件应当定期审核、修订;文件修订后,应当按照规定管理,防止旧版文件的误用。分发、使用的文件应当为批准的现行文本,已撤销的或旧版文件除留档备查外,不得在工作现场出现。

第一百零四条 与药品GMP(2010版)有关的每项活动均应当有记录,以保证产品生产、质量控制和质量保证等活动可以追溯。记录应当留有填写数据的足够空格。

第一百零五条 应当尽可能采用生产和检验设备自动打印的记录、图谱和曲线图等,并标明产品或样品的名称、批号和记录设备的信息,操作人应当签注姓名和日期。

第一百零六条 每批药品应当有批记录,包括批生产记录、批包装记录、批检验记录和药品放行审核记录等与本批产品有关的记录,内容应符合药品GMP(2010版)要求。(否决项)  

第一百零七条 如使用电子数据处理系统、照相技术或其他可靠方式记录数据资料,应当有所用系统的操作规程;记录的准确性应当经过核对。
  使用电子数据处理系统的,只有经授权的人员方可输入或更改数据,更改和删除情况应当有记录;应当使用密码或其他方式来控制系统的登录;关键数据输入后,应当由他人独立进行复核。
  用电子方法保存的批记录,应当采用磁带、缩微胶卷、纸质副本或其他方法进行备份,以确保记录的安全,且数据资料在保存期内便于查阅。

第一百零八条 应制定物料和成品的质量标准及检验操作规程;必要时,中间产品或待包装产品也应当有质量标准及检验操作规程,内容应符合药品GMP(2010版)要求。(否决项)

第一百零九条  中间产品或原料药生产中使用的某些材料,如工艺助剂、垫圈或其它材料,可能对质量有重要影响时,也应当制定相应材料的质量标准。

第一百一十条 应制定产品生产工艺规程和操作规程,内容应符合药品GMP(2010版)要求。

第一百一十一条 原版空白的批生产记录应当经生产管理负责人和质量管理负责人审核和批准。批生产记录的复制和发放均应当按照操作规程进行控制并有记录。

第一百一十二条 厂房、设备、物料、文件和记录应当有编号(或代码),并制定编制编号(或代码)的操作规程,确保编号(或代码)的唯一性。

第一百一十三条 应制定确认和验证,设备的装配和校准,厂房和设备的维护、清洁和消毒,培训、更衣及卫生等与人员相关的事宜,环境监测,虫害控制,变更控制,偏差处理,投诉,药品召回,退货等活动的操作规程,其过程和结果应当有记录。  

第八章  消毒

第一百一十四条  应当监测消毒剂和清洁剂的微生物污染状况,配制后的消毒剂和清洁剂应当存放在清洁容器内,存放期不得超过规定时限。A/B级洁净区应当使用无菌的或经无菌处理的消毒剂和清洁剂。(无菌原料药专项)

第九章 生产管理

第一百一十五条 应当建立划分产品生产批次的操作规程,生产批次的划分应当能够确保同一批次产品质量和特性的均一性。

第一百一十六条 应当建立编制药品批号和确定生产日期的操作规程。每批药品均应当编制唯一的批号。除另有法定要求外,生产日期不得迟于产品成型或灌装(封)前经最后混合的操作开始日期,不得以产品包装日期作为生产日期。

第一百一十七条 不得在同一生产操作间同时进行不同品种和规格药品的生产操作,除非没有发生混淆或交叉污染的可能。

第一百一十八条 在生产的每一阶段,应当保护产品和物料免受微生物和其他污染。

第一百一十九条 在干燥物料或产品,尤其是高活性、高毒性或高致敏性物料或产品的生产过程中,应当采取特殊措施,防止粉尘的产生和扩散。

第一百二十条 应当检查产品从一个区域输送至另一个区域的管道和其他设备连接,确保连接正确无误。

第一百二十一条 生产过程中应当尽可能采取措施,防止污染和交叉污染,如:
  (一)在分隔的区域内生产不同品种的药品;
  (二)采用阶段性生产方式;
  (三)设置必要的气锁间和排风;空气洁净度级别不同的区域应当有压差控制;
  (四)应当降低未经处理或未经充分处理的空气再次进入生产区导致污染的风险;
  (五)在易产生交叉污染的生产区内,操作人员应当穿戴该区域专用的防护服;
  (六)采用经过验证或已知有效的清洁和去污染操作规程进行设备清洁;必要时,应当对与物料直接接触的设备表面的残留物进行检测;
  (七)采用密闭系统生产;
  (八)干燥设备的进风应当有空气过滤器,排风应当有防止空气倒流装置;
  (九)生产和清洁过程中应当避免使用易碎、易脱屑、易发霉器具;使用筛网时,应当有防止因筛网断裂而造成污染的措施;(否决项)
  第一百二十二条 包装操作规程应当规定降低污染和交叉污染、混淆或差错风险的措施,有数条包装线同时进行包装时,应当采取隔离或其他有效防止污染、交叉污染或混淆的措施。

第一百二十三条 应当对电子读码机、标签计数器或其他类似装置的功能进行检查,确保其准确运行。检查应当有记录。

第一百二十四条  无菌原料药精制、直接接触药品的包装材料和器具等最终清洗、A/B级洁净区内消毒剂和清洁剂配制的用水应当符合注射用水的质量标准。非无菌原料药精制工艺用水至少应当符合纯化水的质量标准。(否决项)

第一百二十五条  必要时,应当定期监测制药用水的细菌内毒素,保存监测结果及所采取纠偏措施的相关记录。(无菌原料药专项)

第一百二十六条  无菌生产所用的包装材料、容器、设备和任何其它物品都应当灭菌,并通过双扉灭菌柜进入无菌生产区,或以其它方式进入无菌生产区,但应当避免引入污染。(无菌原料药专项)(否决项)

第一百二十七条  病毒的去除或灭活:

(一)应当按照经验证的操作规程进行病毒去除和灭活。

(二)应当采取必要的措施,防止病毒去除和灭活操作后可能的病毒污染。敞口操作区应当与其它操作区分开,并设独立的空调净化系统。

(三)同一设备通常不得用于不同产品或同一产品不同阶段的纯化操作。如果使用同一设备,应当采取适当的清洁和消毒措施,防止病毒通过设备或环境由前次纯化操作带入后续纯化操作。(否决项)

第十章 不合格中间产品或原料药的处理

第一百二十八条  物料和溶剂的回收:

(一)回收反应物、中间产品或原料药(如从母液或滤液中回收),应当有经批准的回收操作规程,且回收的物料或产品符合与预定用途相适应的质量标准。

(二)溶剂可以回收。回收的溶剂在同品种相同或不同的工艺步骤中重新使用的,应当对回收过程进行控制和监测,确保回收的溶剂符合适当的质量标准。回收的溶剂用于其它品种的,应当证明不会对产品质量有不利影响。

(三)未使用过和回收的溶剂混合时,应当有足够的数据表明其对生产工艺的适用性。

(四)回收的母液和溶剂以及其它回收物料的回收与使用,应当有完整、可追溯的记录,并定期检测杂质。

第十一章 质量控制与质量保证

第一百二十九条 企业应建立质量保证系统,同时建立完整的文件体系。 

第一百三十条 质量控制实验室通常应当与生产区分开。生物检定、微生物和放射性同位素的实验室还应当彼此分开。(否决项)

第一百三十一条  微生物限度检测室、阳性对照室、无菌检测室、抗生素效价测定室的设置应符合药品GMP(2010版)要求;阳性对照室和抗生素效价测定室应有独立的人流和物流设置,严格与其它检查室分开,其空气净化系统如不是独立设置的系统,则阳性对照室必须采取过滤后直排等处理措施,防止污染或交叉污染。对检测涉及高致病菌的,建议采用生物安全柜。(否决项)

第一百三十二条 实验室的设计应当确保其适用于预定的用途,并能够避免混淆和交叉污染,应当有足够的区域用于样品处置、留样和稳定性考察样品的存放以及记录的保存。

第一百三十三条 必要时,应当设置专门的仪器室,使灵敏度高的仪器免受静电、震动、潮湿或其他外界因素的干扰。

第一百三十四条 处理生物样品或放射性样品等特殊物品的实验室应当符合国家的有关要求。(否决项)

第一百三十五条 实验动物房应当与其他区域严格分开,其设计、建造应当符合国家有关规定,并设有独立的空气处理设施以及动物的专用通道。(否决项)

第一百三十六条 质量控制实验室的人员、设施、设备应当与产品性质和生产规模相适应。企业通常不得进行委托检验,确需委托检验的,应签订委托检验合同,明确规定各方责任、委托检验的内容及相关的技术事项。(否决项)

第一百三十七条 质量控制实验室应当配备药典、标准图谱等必要的工具书。

第一百三十八条 质量控制实验室的文件的基本要求:
  (一)应当有批准的操作规程,用于原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品的取样、检查、检验以及产品的稳定性考察,必要时进行环境监测,以确保符合药品GMP(2010版)的要求;
  (二)由经授权的人员按照规定的方法对原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品取样;
  (三)取样、检查、检验应当有记录,偏差应当经过调查并记录;
  (四)物料、中间产品、待包装产品和成品必须按照质量标准进行检查和检验,并有记录;

第一百三十九条 质量控制实验室应当建立检验结果超标调查的操作规程。任何检验结果超标都必须按照操作规程进行完整的调查,并有相应的记录。

第一百四十条 应制定留样操作规程,有留样观察记录,留样应符合药品GMP(2010版)要求。

第一百四十一条 应制定符合药品GMP(2010版)要求的试剂、试液、培养基和检定菌、标准品或对照品的管理操作规程,并有相关记录。

第一百四十二条 应当分别建立物料和产品批准放行的操作规程,明确批准放行的标准、职责,并有相应的记录。

第一百四十三条 持续稳定性考察应当有考察方案,方案内容应符合药品GMP(2010版)要求。用于持续稳定性考察的设备(尤其是稳定性试验设备或设施)应当按照要求进行确认和维护。(否决项)

第一百四十四条 企业应当建立变更控制系统,对所有影响产品质量的变更进行评估和管理。需要经药品监督管理部门批准的变更应当在得到批准后方可实施。

第一百四十五条 应当建立操作规程,规定原辅料、包装材料、质量标准、检验方法、操作规程、厂房、设施、设备、仪器、生产工艺和计算机软件变更的申请、评估、审核、批准和实施。质量管理部门应当指定专人负责变更控制。

第一百四十六条 企业应当建立偏差处理的操作规程,规定偏差的报告、记录、调查、处理以及所采取的纠正措施,并有相应的记录。

第一百四十七条 企业应当建立纠正措施和预防措施系统,对投诉、召回、偏差、自检或外部检查结果、工艺性能和质量监测趋势等进行调查并采取纠正和预防措施;建立实施纠正和预防措施的操作规程,内容应符合药品GMP(2010版)要求。

第一百四十八条 应当建立物料供应商评估和批准的操作规程,明确供应商的资质、选择的原则、质量评估方式、评估标准、物料供应商批准的程序。
  如质量评估需采用现场质量审计方式的,还应当明确审计内容、周期、审计人员的组成及资质。需采用样品小批量试生产的,还应当明确生产批量、生产工艺、产品质量标准、稳定性考察方案。

第一百四十九条 质量管理部门应当指定专人负责物料供应商质量评估和现场质量审计,分发经批准的合格供应商名单。被指定的人员应当具有相关的法规和专业知识,具有足够的质量评估和现场质量审计的实践经验。

第一百五十条 企业应当对每家物料供应商建立质量档案,档案内容应当包括供应商的资质证明文件、质量协议、质量标准、样品检验数据和报告、供应商的检验报告、现场质量审计报告、产品稳定性考察报告、定期的质量回顾分析报告等。

第一百五十一条 应当建立产品质量回顾分析操作规程,内容应符合药品GMP(2010版)要求。

第一百五十二条 应当建立操作规程,规定投诉登记、评价、调查和处理的程序,并规定因可能的产品缺陷发生投诉时所采取的措施,包括考虑是否有必要从市场召回药品。

第一百五十三条  原料药质量标准应当包括对杂质的控制(如有机杂质、无机杂质、残留溶剂)。原料药有微生物或细菌内毒素控制要求的,还应当制定相应的限度标准。按受控的常规生产工艺生产的每种原料药应当有杂质档案

第十二章  采用传统发酵工艺生产原料药的特殊要求

第一百五十四条  采用传统发酵工艺生产原料药的应当在生产过程中采取防止微生物污染的措施。

第一百五十五条  菌种的维护和记录的保存;菌种培养或发酵;收获、分离和纯化应符合药品GMP(2010版)的要求。

第十三章 产品发运与召回

第一百五十六条  企业应当建立产品召回系统并制定召回操作规程。应当建立药品不良反应报告和监测管理制度,设立专门机构并配备专职人员负责管理。

第一百五十七条  企业应当建立产品发运记录,发运记录内容应当包括:产品名称、规格、批号、数量、收货单位和地址、联系方式、发货日期、运输方式等。

第十四章 自 检

第一百五十八条 质量管理部门应当定期组织对企业进行自检,自检应当有计划,对机构与人员、厂房与设施、设备、物料与产品、确认与验证、文件管理、生产管理、质量控制与质量保证、委托检验、产品发运与召回等项目定期进行检查。

第一百五十九条 自检应当有记录。自检完成后应当有自检报告,内容至少包括自检过程中观察到的所有情况、评价的结论以及提出纠正和预防措施的建议。自检情况应当报告企业高层管理人员。

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