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如何应对药典升级(原创hongwei 蒲公英)  

2015-08-27 08:06:38|  分类: 工作【GMP知识】 |  标签: |举报 |字号 订阅

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如何应对药典升级(原创hongwei 蒲公英) - 身未动 心已远 - 本草藏香

药典变更本身是一种非常常见的现象,例如美国药典每年都有一次主变更和三次增补变更,除此之外还有临时生效的IRA,所以如果你有出口美国的产品的话就要持续关注USP的变化;相对而言,即使在变更最频繁的2010-2015年段,也只有一个正式和三个增补版本,再就只有药典委个别品种的标准统一工作,但这个统一只涉及到品种不涉及到附录和凡例,所以与IRA相比无论是广度还是深度都要差一个层次。

那为什么每次中国药典升级,对于我们很多企业来说都是如临大敌、草木皆兵,其根本原因是我们过往的产品质量研究不够充分、质量标准过于宽松、检验方法/仪器未跟上国际脚步,而在药典升级过程中,很多品种、附录的要求都有一定提高,这都将造成一些企业的产品不能达标,或者需要采购新的仪器;而对于USP的药典升级,则通常没有那么大影响(个别影响大的类似金属杂质一章的生效时间也是一推再推),这是因为对于FDA而言,真正能够起到法律效力的还是注册标准,而注册标准的要求一般远远高于药典标准,除非是一些非常老的品种,所以对企业面言,药典升级可能更关注的是是否有检验方法的变化,其变化是否对企业适用。

那么我们应该怎么去面对中国药典的升级,如果应付这种“大敌”和“草木”呢?从本质上来说,不外就是一种工具——变更控制。

1 变更控制

药典升级对于我们企业来说,就是一个大的变更,千万不要以为药典变更就是标准和检验方法的变更,它可能涉及到生产质量管理系统的方方面面,甚至牵涉到经营质量管理,所以生产企业在帮变更控制时这些都要有所考虑。

那么我们有必要一上来就提出一个变更控制吗?其实也远没有必要那么小题大做,要知道药典升级可能并不一定涉及到你的体系和产品,重要的是你先要知道药典都变了哪些,然后再对相应的变化可能带来的影响做个初步评估,有的可能仅仅需要文件变更即可完成控制,而且即使涉及到重大变更,也可以分门别类的加以变更和控制。

下面我将从几种不同的变化来探讨如何应对药典升级,进而对其进行有效控制。

2 凡例和附录的变更

2.1 凡例变更

凡例是一般通用性原则,涵盖范围包括附录和正文部分,一般不会发生原则性的变更,如果有原则性变更,涉及范围可能会非常大,有时甚至可以认为是颠覆性的,但企业内部操作起来可以参考附录变更。

2.2 附录变更

附录,当然以后会叫做通则,是对剂型、检验方法、仪器设备、检验试剂耗材等方面的通用要求,所以其影响可能是一类检验或检验项目。由于后面我将把检验方法这一部分单独列出,所以这里就不再赘述。

2.2.1 仪器设备变更

对于仪器设备的变更,往往是引入了新的仪器设备,就是你就要关注该设备是否涉及于你产品和物料,如果涉及到,那么你的变更可以从检验方法发起,你的行动计划除检验方法以外,还要涉及到URS、选型、采购、3Q或4Q(包括方案、实施和报告)、使用/维护文件等内容,还要更新VMP和实验室仪器设备清单,强检仪器还会涉及到检定。

2.2.2 试剂试液滴定液变更

试剂试液滴定液也是需要重点关注的内容。

l 试剂变更可能会涉及到各检验方法中溶液的配制,进而可能对检验结果产生影响,当然这种情况比较少见,多数只是新增。对于新增我们不需要过多关注,但对于原品种变更,我们要考虑试液和正文下的溶液是否相关,如有相关,多数情况我们只需要修改相应文件即可,再在采购计划中增加相关试剂。

l 对于试液变化,我们需要考虑变化是否会影响检验的灵敏度,如有影响应考虑对灵敏度进行确认。

l 而对于滴定液的变更,主要有两种(2010版碘滴定液是个例外):一是改变了配制方法,二是改变了标定方法。对于前一种情况,你需要考虑变化是否对你产品/物料检验产生影响,必要时要做不同配制方法滴定液测定结果的对比检验;对于后一种情况,你需要考虑对不同标定进行比较。

2.2.3 制剂通则变更

2.2.3.1 制剂名称的变更

这种情况虽然少见,但由于历史原因,造成注册名称千奇百怪也是有的,有的体现在剂型名称的变更,有的体现在复方制剂主成分写法的变更,但不管怎样,这种变更对企业带来的影响还是较大的。

遇到这种情况,首先要确认变更的产品是自己的产品,这种名称甚至可能不同规格的名称可能也会有差异,要知道名称的变更对市场的影响可能是灾难性的,所以一定要确认好,在法规不覆盖的情况下,能不变更必要时要发动社会关系来维持名称不变。

对于此类变更,要做以下内容:

l 重新设计包装标签,包括内包装(例如铝箔)、小中盒、大箱和说明书。建议新版的包装材料的物料代码使用新的,当然也可以采用不同版本来控制。

l 及时到省局备案,要说明清楚“我妈是我妈”,务必要取得省局变更性说明。

l 起草、审核、批准新的工艺规格、岗位SOP、质量标准、检验SOP等文件,建议不要使用原文件升级,这样的好处是两个文件可以并行存在,直到新名称的产品生产后,原文件可以注销。

l 计划好从哪一批开始按新的名称进行生产。

l 起草“客户告知书”,内容务必要包括从哪一批开始或从哪一天开始使用新的名称。

l 新名称产品生产后,将省局批件复印件、包装标签样稿复印件、COA样稿和“客户告知书”加盖质量部门或公司公章后,邮寄给所有客户。

l 为避免客户没有及时收到相关信息,在一段时间内或某些客户头几次发货时(不好控制),随货同行发送上述证明。

2.2.3.2 检验项目的变更

这种变更主要有两种,一是增加新的检验项目,二是相关检验项目的方法或标准,请参见检验方法/质量标准变更。

3 物料名称变更

物料名称变更一般是指辅料名称的变更,主要有两种情况:辅料分级和辅料分类。辅料分级是指辅料由于平均分子量、黏度、取代度、聚合度、粒度等不同,而细化成不同型号,例如纤维素衍生物类;而辅料分类是指根据辅料的来源不同而将辅料分成不同辅料,例如淀粉细分为不同来源的。

这些变化本身是药典的一种进步,毕竟不同种类和来源的辅料其功能和效果会有较大差异,其混淆使用可能对产品质量造成非常大的影响,因此确认你使用的是哪种类别或来源的辅料是非常重要的,你需要调取你的申报资料和过往使用的情况,与供应商共同确认你的辅料到底是哪种。

确认辅料后,你需要要做以下内容:

l 制订相应新型号辅料的质量标准和检验SOP等文件。

l 必要时修订小盒和说明书(注射剂和OTC产品是要有处方的),并报备案。

l 修订工艺规程和操作SOP。

l 计划好从哪一批开始按新的名称进行生产。

l 起草“客户告知书”,内容务必要包括从哪一批开始或从哪一天开始使用新的包装标签。

l 新名称产品生产后,将包装说明书样稿复印件和“客户告知书”加盖质量部门或公司公章后,邮寄给所有客户。

l 为避免客户没有及时收到相关信息,在一段时间内或某些客户头几次发货时(不好控制),随货同行发送上述证明。

4 质量标准的变更

这里讲的质量标准变更仅仅是指限度发生了变化,如果检验方法同时也发生了变更,按检验方法变更处理。

除非是药典原内容放宽,否则新药典标准执行后相比你自己原来执行的标准变宽了,那么按照国家的要求,相关检验项目仍要执行你原来的标准。所以我们现在所要谈的仅仅是标准变严的情况。

还是那句话,首先要做的不是变更,而是收集你的所有稳定性数据,如果你的数据不够,你可以使用不同时间点的留样(包括近效期和过效期的)进行检验。(这时可能有人会话,没有变更,我们没有理由去检呀。我只想说一句话,难道你不能用考查方案来代替变更吗?)

为什么不建议你先做变更,这是由于你稳定性数据的不同结果,可能对你的变更计划产生很大的影响,最好不要在变更里加一大堆决策树,当然你能控制住也不限制你。记住,质量管理重要的是你要控制住,而不是你用哪种工具来控制住。如果你控制住了,什么工具是小问题,如果控制不住,再好的工具也没用。

4.1 产品符合质量标准的规定

如果产品在有效期内仍能确保符合质量标准的规定(不要说边缘数据哟),那么你需要做如下工作:

l 对于印有执行标准的印刷性包装材料,应进行升级。

l 对印刷性包装材料的变更进行备案。

l 升级质量标准等涉及执行标准的文件,应明确哪些检验项目执行药典标准,哪些检验项目执行注册标准。

l 计划好从哪一批开始执行新的标准。

l 起草“客户告知书”,内容务必要包括从哪一批开始或从哪一天开始执行新的标准。

l 新标准执行后,将包装标签样稿复印件、COA样稿和“客户告知书”加盖质量部门或公司公章后,邮寄给所有客户。

l 为避免客户没有及时收到相关信息,在一段时间内或某些客户头几次发货时(不好控制),随货同行发送上述证明。

4.2 产品不符合质量标准的规定

已上市产品不符合新的标准总是很悲催的事情,但这种现实问题也要有好的应对策略,不能坐以待毙。

首先我们要确认不符合项目是什么项目,是放行时即不符合还是有效期内不符合。

4.2.1 不影响产品内在质量或不符合本公司相关产品的检验项目

应该说药典并不具有广泛适用性的,尤其是中国药典。所以有的检验项目和标准并不一定适用于你的产品。例如液体制剂的pH值,在安全性允许的范围内,由于制剂工艺不同,你产品的pH值适用范围可能与其他企业和药典的要求并不一致,此时你就要及时按照国家局的要求进行补充申请,要求该检验项目执行你自己的标准。由于众所周知的工作效率,所以申请一定要及时。

补充申请材料中,一定要详细清楚地说明你不变更的原因,以及不对产品的安全、有效/等效产生影响,且其他项目均能符合中国药典的要求。

一旦企业自己的标准获批,你相关的包装标签中一定要清楚的标准相关项目执行的标准是企业自己的标准,否则上市后抽检时可能会造成不必要的麻烦。

此种变更的行动计划除了上述要求外,其余部分可以参照4.1进行。

4.2.2 放行时即不符合的检验项目

除了上述4.2.1中所述的检验项目外,放行时即不符合的检验项目主要由两种原因造成:物料的原因和生产工艺的原因。

由于历史原因,经常会有例如物料的某个特定杂质限度高于新版药典制剂标准的情况,这就会造成使用老物料生产出的制剂产品不符合的情况。虽然一般的情况下,API的标准也会同时进行变更,但企业需要注意的是,要求API供应商提前供应符合新版药典要求的物料,必要时还要建立客户标准。还有就是需要注意的是,供应商在提供更好的符合药典要求的API时,可能会涉及生产工艺和重结晶工艺的变更,制剂企业一方面要考虑其变更备案合法性对企业的影响,另一方面还要考虑API工艺的变更对制剂是否产生影响,这一部分都要列入到你变更的行动计划中。

而对于由于生产工艺原因而引起的不符合,是比较麻烦的事情,因为正常来说,产品的质量变化主要包括生产和贮存两个环节,而往往起主要作用的是贮存,毕竟生产环节时间相对很短,如果在生产环节时产品的指标都很难控制,那么即使能够确保放行产品的质量,也很难保证该项目在有效期内能够符合要求。对于这种情况,我们需要把相关检验项目作为一个CQA(关键质量属性),并对生产工艺进行深入的研究,确认影响该CQA的CMA(关键物料属性)和CPP(关键工艺参数),争取能够通过CMA和CPP的更严格控制,使CQA能够在放行和有效期内符合新标准的规定。当然CMA的严格控制在国内一般属于企业内部标准/客户标准,不需要进行备案;而CPP要看是否在原注册标准的范围之内。当然还有一点需要注意的是,可能你的工艺调整/变更之后,可能其他检验项目又发生了变化,可能会影响到产品的有效性和质量。

这种典型的工艺变更类的行动计划比较成熟,这里就不再赘述。

4.2.3 有效期内不符合的检验项目

由于标准变严,可能有些产品在有效期内不再符合新的标准,对于这种情况,不要轻易考虑变更生产工艺,毕竟生产工艺只是决定产品稳定性的一部分,而这种工艺变更在注册方面的风险非常大,所以变更生产工艺一定不是第一选择,唯一值得可行的变更是缩小工艺参数范围。如果不变更生产工艺,我们需要怎么考虑呢?

实际上,产品的稳定性主要取决于几个方面:水分、温度、氧、光照和时间,其中光照由于产品的内外包装有较好的保护作为,因此影响产品稳定性的主要因素就剩下了水分、温度、氧和时间,我们应该首先从这几个方面来解决。

对于任何一家企业来话,缩短有效期和降低贮存条件都不会是首选,所以可优选的优化条件是变更包装,尤其是变更外包装,因为变更内包装可能效果更好,但需要更长的注册时间。这种情况一般适用于产品对水分和氧含量敏感的产品,例如原内包装为PVC罩泡包装的可以考虑增加一层铝箔袋,以防止外界水分和氧气通过PVC进入到产品中,进而影响产品的质量。当然增加外包装还有一个好处,就是在国内现有的注册管理办法中,并没有要求增加这种有稳定性效果的外包装材料需要进行补充申请。

一旦增加稳定性外包装材料不能解决问题,那么短期比较现实的方案就只剩下缩短有效期或降低贮存条件了,而降低贮存条件需要新的稳定性数据,所以最现实的就是缩短有效期。缩短有效期在国家上市产品变更指导原则中有详细阐述,这里也就不再说了,需要强调的还是批准后要给客户相应的批件和告知书。

5 检验方法变更

检验方法变更是中国药典升级带来的最大内容,也是其对企业带来的最大挑战,因为伴随着检验方法变更的同时往往也会带来质量标准的变更,即使看似相同的标准限度,但由于检验方法的不同可能会造成检验结果存在巨大差异,尤其是在杂质检验方面。

先说一下什么是方法变更。有人可能认为这个问题很可笑,但现实是很多人把色谱条件一致就认为方法是一致的,比较常见就是有人认为把含量测定的“方法”直接应用于清洁验证检验,就不需要做方法验证,殊不知他所谓的一致仅仅是色谱条件是一样的。通常,一个检验方法可以包括样品制备和检测两大部分,这两在部分有任何不同方法都是不同的,例如样品/对照品溶液的标示浓度、制备方法、溶剂、检测波长等,当然有些微小的检测参数的变化可以认为是耐受性的一部分,那么也就是说超出耐受性的部分就是方法的变更。方法的变更要做方法确认,微调也要做耐受性确认。

5.1 理化/仪器检验方法确认

检验方法变更后,首先使人想到的就是要进行方法确认。但并不是所有的检验方法都需要进行方法确认的,可能有些人并不清楚哪些该做哪些不需要做。

下面我有三个原则来说明哪些检验方法是需要或不需要做确认的:第一,检验方法确认首先是一种简单的验证,那么就也就是说,如果产品注册时都不需要做方法验证的检验项目一定是不需要做方法确认的;二是通用方法是不需要做方法确认的,什么是通用方法,通用方法就是这个方法适用于各种各样的产品,也就是检验方法与产品性质无关,例如干燥失重、氯化物、重金属、炽灼残渣等;三是有复杂的检验参数和样品处理过程的方法需要做方法确认,例如色谱法、光谱法(一般不包括中红外光谱)等。

那么方法确认是否要做回收率试验呢?也是个简单的道理,具有复杂的样品处理过程的或存在潜在的样品不溶解可能性的检验方法需要做,例如制剂含量测定;而样品几乎不需进行处理的,则不需要做方法确认,例如API含量测定。

5.2 微生物/无菌检验方法确认

2015版药典的一个重大变更内容,就是微生物/无菌检验方法的变更,但对于正方而言,实际上更多的可能是仅仅变更的是培养基。那么对于仅仅是培养基发生变更的检验方法,是否需要做方法确认/验证呢?

从2005版中国药典引入微生物/无菌检验方法验证起,就已经明确了一个基本概念,由于样品本身可能具有抑菌性,因此应进行验证,以确保样品潜在的抑菌性不会对检验结果产生影响(实际上类似于薄膜过滤法,其冲洗参数也可能会影响)。那么典型的新的产品、变更新的物料供应商、检验方法变更等,都应该考虑对检验方法进行变更。

但事实上,针对于检验方法的变更,我们可以根据变更的影响程度来确定是否需要做方法验证/确认。例如代表菌种发生变更,则最起码要做相应新菌种的验证;如果是培养基发生变更,如果该培养基不参与样品制备和样品处理(例如培养基稀释法是影响样品制备的),且培养基的促生长是没有问题的,此时则没有必要进行方法验证/确认。

有一个特例,就是纯化水检验,培养基也发生了变更,但这是没有必要进行方法验证/确认的,因为1)水是已知公认的没有抑菌性的物质,如果说水有抑菌性,那么培养基中的水(至少几毫升)的抑菌性会远大于残留在膜上的水(可能只有零点几毫升)的,那不是连培养基自己都有高抑菌性了;2)水中的微生物可能与药典中的代表菌的性质是完全不同的,药典中的代表菌均为好氧的,而很多纯化水中的菌为厌氧的,所以即使你用代表菌回收率非常好的营养琼脂培养基所检测的纯化水结果可能甚至比R2A的低一到两个数量级,也就是说如果你真要做回收率,也要选择合适的菌种才有可以依赖的验证结果。

5.3 使用新检验方法不符合规定

这一部分内容可以参照4.2部分执行。


 
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