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制药用水的红锈问题  

2017-01-04 23:22:59|  分类: 工作【GMP知识】 |  标签: |举报 |字号 订阅

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我几年前研发红锈清洗时的蒸馏水机中管配件的一张照片,大家可以看到,与刚开始组装时,有很大的颜色上的变化,不是银灰色的金属色,而是红色。

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 那么,很多人都会想一个问题,公司花了大价钱买了一堆高级材料,316L,怎么会生锈咧?生锈后有什么危害?是否会对设备产生致命影响?我们看一下不锈钢的材料成分表,如下:

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 在上表中,L表示不锈钢的碳含量很低,有利于确保自动氩弧焊成型质量,但其实成分中主要还都是铁,这个成分表中,没有体现S含量,插入补充一个知识,ASME BPE标准的管道管件与ISO规格的主要区别有三个:

1、S含量ASME BPE标准的管道管件要明显低于ISO,这也是为了更好的控制焊接成型工艺;

2、管道弯头的公差要求更加高,也就是管道管件之间的壁厚与内外径之间的差异,没有任何一个焊接面是100%对齐的,但公差低肯定有助于焊接成型质量,这方面大家可以看看ASME BPE规范;

3、质量检查标准,ISO一般是一批中进行一定数量的抽检,ASME BPE要求全检,且很多供应商都可以实现原材料的可追溯记录

不锈钢中Fe含量最高,那么,在有水,水中和有氧气的水系统管道中,势必后形成一定的微化学反应:

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 这张图是红锈的机理之一,虽然它不是业内唯一的解释理论,但比较形象,就是在反应初期形成了氢氧化亚铁,而随着进一步反应,会形成FeO,三氧化二铁和四氧化三铁,同时,不同的氧化铁化合物,其颜色也有差异,在金属腐蚀理论中,有很多的腐蚀原理,我给大家做一个简单介绍:

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 缝隙腐蚀的原理图

腐蚀可通过其自身的形成方式来进行分类;分类的基础是腐蚀金属的表现和造成腐蚀的原因,常见的腐蚀有均匀腐蚀、电化学腐蚀、缝隙腐蚀、点腐蚀、应力腐蚀裂纹和晶间腐蚀。

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 晶间腐蚀原理图

点腐蚀是电化学腐蚀的另一种形式,它是导致金属表面出现小的凹陷或小洞的局部性非常强的一类腐蚀。点腐蚀是奥氏体不锈钢的常见工程现象,这种类型的腐蚀一旦形成凹陷,就会有增长的趋势,该现象的促进因素是小范围内缺少氧气,这些地方就会变成阳极,而氧气过多的地方则变成了阴极。一般点腐蚀的孔径都小于1mm,深度都小于孔径,不锈钢在含有卤素离子的环境中容易出现点腐蚀的倾向。

电化学腐蚀是一个电驱动过程,通过这个过程会使互相接触的金属发生氧化或腐蚀。发生电化学腐蚀必须存在3个条件:①存在两种电化学性质相异的金属;②在两种金属之间存在电传导路径;③使金属离子从阳极金属转移到阴极金属的电传导途径。三个条件必不可少,否则,电化学腐蚀不会发生。当将两种不同的金属浸没到电解液中并用金属连接之后,那么就会有电流流动,阳极发生氧化,阴极发生还原。

缝隙腐蚀由于狭缝或间隙的存在,在狭缝内或近旁发生的腐蚀。发生缝隙腐蚀的缝隙必须宽到腐蚀溶液能够进入,但又必须窄到能维持溶液静滞。缝隙腐蚀通常发生在金属表面与垫片、垫圈等接触的地方以及焊接未焊透或重叠的表面等相关区域。一般认为缝隙腐蚀是由于缝内外氧含量的浓度差引起的,由于缝隙内部贫氧,氧的还原反应主要在缝隙外部的金属表面上进行,缝隙内部金属溶解产生了过多的正离子,为了维持电平衡,氯离子从外部迁入缝内,结果使缝内的金属氯化物浓度增加,金属氯化物水解产生游离酸,从而加速了金属的溶解速率,形成一个自催化过程。缝隙腐蚀常常伴有一个很长的孕育期,然而一旦开始,就不断以增加的速度发展,不锈钢金属在含有卤素离子的环境中易发生缝隙腐蚀。

所以,可能各种腐蚀间都会有一些差异,但我们只要记住有腐蚀就好了,红锈,气蚀也是一种腐蚀后的现象,刚开始,我们的管道是抛光度很好的,使用一段时间后,会发生腐蚀带来的红锈现象,大家可以想一下红锈的危害?有的人可能会说,我做了几十年药了,不怕这个,最终灌装前有过滤器,所以澄明度没问题,这就好比汽车保养一样,如果我们只使用,不做保养,使用寿命肯定会出问题。

很多人都在关注生物膜,其实生物膜肯定是红锈的一个衍生出来的问题,我给大家看一张图:

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 上图左边是刚钝化后的管道,钝化膜厚度1-2.5nm,铬铁比1.5,好的钝化,除了用内窥镜看外表面成型外,更科学的量化依据是测定铬铁比,从直观来讲,三氧化二铬代表的是钝化层,三氧化二铁代表的是红锈,所以,铬铁比大,说明钝化层占优势,铬铁比小,说明红锈占上风,所以,目前工程上,我们采用的多是内窥镜检测方法,这个也可以判断个大概。

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 这是内窥镜检查的一个图片,大家可以看到,焊接质量好的话,钝化后才能效果好,所以,给大家一个基本建议,焊接质量不好的不锈钢加工,不可能去控制红锈的滋生,任何一个严重焊接质量点,都是红锈的源泉。

为什么我们需要控制表面光洁度?

如果表面粗糙,肯定容易滋生微生物,因为微生物的平均粒径时1um,同时,如果粗糙,钝化时效果也不会很好,未来很容易钝化层失效,红锈大量滋生,所以,给大家的建议,有微生物荷载控制的流体工艺,例如水系统,配液和CIp,抛光度不高于0.6um,有微生物荷载控制的系统,可排尽是必须的要求,也就是坡度,重力下排口等需求。

下面说一下红锈与温度的关系:

首先,红锈与温度关系非常大,同一个施工队,同样的材料,为什么纯化水红锈不明显,注射用水很明显?因为,从化学反应速率来说,铁素与氢氧根反应,生成氢氧化亚铁,氢氧根离子浓度越高,反应速率越快,因此,往往WFI比较糟糕。

25度常温,大家都知道水的pH为7,也就是氢根与氢氧根的乘积为10的-14次方,100度的沸水,氢根与氢氧根的乘积为55倍的10的-14次方,那么,在80度左右时的WFI,同样的状态,简单估计,可能反应速率会是常温纯化水的6-7倍。

红锈,到底有哪些危害呢?例如,水质质量风险

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 纯化水与注射用水都有性状的检查(虽然在国外属于产品水,不测),注射用水和纯化水是原料,如果有大量红锈颗粒,可能是个很麻烦的事情,有几个工况,需要尤为关注:

1、无菌原料药的结晶罐工段;

2、洗瓶机;

3 、产品本身与Fe元素反应;

另外一个问题,为什么红锈广泛存在,但我们在做无菌制剂时,它为什么没有带来严重的质量缺陷?很简单,因为我们有终端过滤器,它的本意是过滤微生物,实际上也做了一个补充功能,过滤颗粒物。我们需要考虑一个问题,我国医药基础设施已经接近甚至超过国际平均水平,我们的维护保养措施与质量控制环节是不是也需要跟上好的硬件系统的步伐?在国外,定期除锈与钝化是一个非常普通的维保措施。我国在这方面,除了企业定期用硝酸或柠檬酸做一些清洗外,没有什么系统研究。

除了以上,重金属与红锈有哪些关系呢?铁不属于重金属,所以,即使有很多红锈,企业也可以睁一只眼闭一只眼,但毕竟大量红锈对过滤负荷,对原料水的品质是个压力,因此,很多外企和国内的外资企业药厂,对红锈还是有很足够重视的。

有没有思考过,洗瓶机为什么需要重视红锈颗粒?红锈,任何一个企业都有,我们不能回避它,洗瓶机,任何企业的洗瓶机,为什么注射用水进腔室前需要安装一个过滤器?难道我们需要无菌注射用水清洗西林瓶?很显然不是,因为洗瓶后有高温干热灭菌,如果我们让注射用水直接去洗瓶子,可能其中一个红锈颗粒在最终冲洗后没有被冲出来,留在了西林瓶壁上,后面紧跟着是干热,然后是无菌灌装,那,产品肯定澄明度有问题,所以,不管水中有没有红锈,红锈程度有多少,洗瓶机厂家肯定安装一个过滤器,确保洗灌封设备的安全。

红锈的分类,见下图:

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