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中药配方颗粒进展回顾与展望  

2017-02-09 07:55:00|  分类: 工作【传统中药】 |  标签: |举报 |字号 订阅

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中药配方颗粒(以下简称配方颗粒),曾被称为免煎中药、免煎饮片、中药精制饮片、中药浓缩颗粒等。2001 年 6 月,经国家食品药品监督管理局(SFDA)组织专家(命名委员会)讨论,正式定名为“中药配方颗粒” ,明确隶属于饮片管理范畴,定位于供中医临床配方使用。
1 历程回顾
中药配方颗粒于 20 世纪 90 年代初,由江苏江阴天江药业首先研制,至今总体可分为二个阶段。第一阶段: 1992- 2000 年,科研阶段,江阴天江药业、广东一方制药承担饮片改革试点生产研发任务;第二阶段: 2001 年至今,为试点生产、使用阶段,增加三九药业、北京康仁堂等共计 6 家试点生产企业,承担配方颗粒标准的研制及统一工作。
 
1. 1 科研阶段
重点围绕中药饮片常用 300 味配方颗粒的工艺制备、质量标准,以及单煎、共煎临床疗效对比研究,对 100 个品种的专属性鉴别方法进行了研究。
1989- 1992 年为课题前期调研阶段。当时各地县级中医院已纷纷成立,如何突出中医特色,提高中医药治疗率,成为当务之急。中药汤剂是中医的主要治疗手段,而其煎煮费时、缺乏质量监控等弊端形成中医发展的一大瓶颈。开展单味配方颗粒的研究,解决中医辨证施治后用药的及时性,达到高效、微量(服用量)、快速,是中医医疗市场的迫切需求。经过对国内外工艺、设备、技术条件、检测仪器及方法等认真调研,对单煎、共煎学术问题的深入研讨,以及中医药界各级管理层面、学术层面的交流访谈,并对患者的民意测试,结果显示: 饮片改革势在必行,这是时代的召唤,体现了跟上国际化步伐的紧迫性,适应现代人快节奏生活的必要性,加快促进中医药发展的重要性。
1993-1996 年,为配方颗粒基础研究期。该阶段主要由天江药业从工艺、质量标准、药效、临床、等效性、管理六大方面进行课题设计,先经江苏省中医药管理局,后报国家中医药管理局组织专家论证,并委托中国中医研究院中药研究所修改整理。天江药业与南京中医药大学等合作,开展中药分类工艺小试—中试,以标准煎剂作参考,工艺上保留汤剂的四气五味,并最大限度地保留汤剂成分,尽可能不加及少加赋形剂,质量标准研究以鉴别真伪为主,临床按新药研究设计开展单煎、共煎7个经典方对比研究,至1995 年底,经过省中医药管理局组织专家验收通过。
在此基础上,国家中医药管理局于 1996年9月正式立为重大重点课题 “单味中药浓缩颗粒的制备与临床研究、等量等效性研究” ,由天江药业及一方制药共同承担,完成 300 味配方颗粒工艺、质量标准研究,20 个经典方单煎、共煎临床及药效学研究,“100 个品种质量标准专属性研究” ,1999年12 月通过国家中医药管理局组织的验收并结题。专家们一致认为: 该课题组完成了 410 味中药的生产工艺、质量标准、稳定性、等效剂量等研究,完成了 20 个复方的分煎与合煎等效性的对比研究,证实了配方颗粒与饮片疗效基本一致,饮片改革取得成功,为中药饮片的现代化、标准化、产业化初步奠定了基础; 建议尽快制定 “精制饮片”的审批办法、管理条件及技术要求,转入法制化管理。
科研阶段得到了国家、省中医药管理局的高度重视和国家各部委的大力支持,以及院校科研所的通力合作,树立了企业为主体的产学研联合体创新发展典范。
截至到 2014 年,6 家试点企业共承担配方颗粒国家、省级课题及项目 89 项,获授权专利 94 项;在国内外学术期刊发表论文 296 篇,出版专著 7 部;获国家科技进步二等奖 1 项,省、部级科技进步奖10 项; 创制具有企业内控标准的配方颗粒品种 600余个,6 家企业均通过了配方颗粒 GMP 认证。
 1. 2 试点生产、使用阶段
2001 年 4 月,原国家药品监督管理局第一次在杭州召开会议,会上听取了国家中医药管理局饮片改革试点工作总结,会后出台了国药监注 [2001]325 号、490 号文件,颁布了 《中药配方颗粒管理暂行规定》 ,首次批准了广东一方、江阴天江二个试点生产企业,计划在三年内二家分工合作完成400味品种工艺、质量标准的统一工作。2002 年之后又增加了三九、培力、康仁堂、新绿色 4 家试点生产企业。
2005 年 5 月,原国家食品药品监督管理局(以下简称原国家食药局)召开 “中药配方颗粒法规管理座谈会” ,会上,决定成立配方颗粒领导小组,协调各部委相关政策法规管理问题; 试点企业符合企业内控标准,经省所复核的产品可以扩大销售范围;形成纪要,出台补充管理规定,培植试点企业做大做强,防止一哄而起。
2008 年,原国家食药局对各试点企业展开调研,2009 年 3 月和 11 月二次召开各省药监局注册处长、试点企业负责人会议,通报了试点工作中存在的问题,提出了加强过程管理,加快质量标准复核,明确中国药典委负责拟订出质量标准起草说明及技术要求,试点企业在三年内统一标准,经专家讨论通过后由药典委公布执行。试点企业再次闻风而动,经过 3 年半时间,近 30 次工艺标准技术讨论,于 2014 年 6 月统一了 681 味制备工艺和 372 味质量标准。在此期间,原国家食药局召开 《关于加强中药配方颗粒管理》文件的征求意见会议 4 次,国家药典委召开配方颗粒技术研讨会 5 次。试点企业分别与各省食品药品监督管理局共同研究多次,提交相关系列管理文件,广东省出版了配方颗粒省颁标准。
2014 年 4 月至今,国家食品药品监督管理总局先后 7 次召开配方颗粒法规管理专题会,进一步强调过程管理的重要性,从原料基地,药材采收加工、饮片炮制、生产工艺、质量标准等方面,做到产品质量可追溯,对配方颗粒实施备案管理。该管理思路及措施既有统一标准作基点,又有整个过程的质量监控; 既有实事求是的科学管理,又有配方颗粒批与批之间的稳定均一要求; 既相信企业的自律,又不失实时的监控。貌似简单,入门容易,但真正达到要求难度是很大的。即使现有的试点企业执行公布的统一标准也需有 2 年的试行,才能达到标准的要求。如备案浸膏得率的范围要求,对复杂的中药和现行设备的挑战就很大; 各项检测指标,使生产的一次性合格率难度加大; 中药成分的含量检测与鉴别要求更高。
从配方颗粒诞生的那天开始,国家食品药品监督管理部门就抱着积极、慎重的态度,力图以配方颗粒法规管理为契机,寻找出制定更加符合中药特点管理法规的方式和途径。如何避免一管就死、一放就乱? 如何利用政策的杠杆,培植民族品牌与国际制药知名品牌竞争? 如何支持传统产业的创新,让它与市场需求、现代化工业接轨? 这副沉甸甸的担子,面对着过去和未来,肩负着承上启下的历史使命。所以需要时间去证明,需要科研的积累,需要认识的高度统一,需要勇气和魄力。试点企业正是法规管理历程中的一个探索,相对于数千年的传统汤剂,23 年科研的积累还是远远不够的。
2 未来发展与思考
配方颗粒从无到有,从小到大,以其大量的临床实践证明其存在的疗效,越来越多的业内人士热切关注配方颗粒行业前景,要求放开企业生产的呼声越来越多,国家食品药品监督管理总局 《中药配方颗粒管理办法(征求意见稿)》已向社会公开征求意见。这对中医医疗市场,犹如一声惊雷。不少人认为配方颗粒市场应马上放开,其中一些主要从经济效益方面考虑。但笔者注意到,亦有相当多的专业人士对配方颗粒有较深刻的认识,他们具有历史使命感,对配方颗粒的科研生产提出了非常有见地的意见。这里,笔者仅发表以下个人看法,以资交流。
 2. 1 配方颗粒是个系统工程
配方颗粒涉及到中药的许多研究范围,如药材、饮片、制剂、质量检测、制药设备; 企业生产涉及到建立独立的生产质量管理体系; 临床运用涉及中医疗效及等量等效性研究; 药房管理、物流涉及到智能化程度; 还涉及到药政、医保、科研立项等各部门。因此,配方颗粒是项涉及面广、政策性强、技术难度大。只有以企业为主体,加上政府主管部门支持、专家学者的合作,把配方颗粒作为系统工程去设计,才能达到预想的结果。配方颗粒的行业协会将发挥桥梁作用,推动该项工作沿着正确的轨道前行。

 2. 2 中药的深入研究
每味配方颗粒是独立、个性化的中药。为了确保配方颗粒质量的稳定、均一,必须从原料药的研究做起,除制订原料标准外,须研究野生药材与家种药材其成分与效应的变化; 研究家种药材仿野生条件下,种子种质的变异; 种植环境、采收条件、产地加工、储藏运输,对药材质量的影响; 哪些品种趁鲜加工? 哪些可以田边处理? 哪些可适合大面积机械化种植? 这些上游产业均在农业、林业口子上,而又是中药的质量源头。每味配方颗粒要做到产品质量可溯源,把天然的植物药做成标准化的产品,这绝非易事。
药材加工成饮片,除按饮片炮制规范操作外,还要建立每种饮片的适合配方颗粒投料的标准操作规程(SOP),研究自动化智能化饮片加工设备,根据品种分类,研究不同的设备; 通过研究把饮片炮制的经验固化到 SOP 及智能化设备之中。
配方颗粒制备遵循中医药理论,采用仿汤剂制法。虽以水为溶媒,但加水量多少,升温时间,煎提次数,动态还是静态,带不带压煮,如何固液分离,浓缩真空度,干燥方法、条件,制粒的方式,如何保证速溶、口感纯正,如何对特殊品种掩味,如何让生产更节能环保,如何在线质量监测等都需要每个品种每项技术质量关键点提炼,需要技术人员总体设计,深入生产一线,反复研究不断提升。只有跟上新科技步伐,才能获取更好的工艺。工艺的研究永远没有终点,它将随着科技的进步不断推陈出新。
 2. 3 过程管理与信息化
生产质量管理体系的建设,必须建立在成熟的工艺规程基础上。每个药企都有三级质量网络,都有许多软硬件的支撑保障。但关键技术是研发出来的,它不断渗透到产品质量体系之中。推进生产过程的智能化,将现代化信息技术运用到配方颗粒生产过程管理之中,形成从原料基地→成品→使用者的追溯系统。
中药的质量标准不能控制药品的质量,已成为监管一大难题。结合中药的特点,实行严格的过程管控,这是生产企业必须采取的措施。配方颗粒品种多、批量少,是管理的一大难点。仅以库管为例,有原料、中间体、成品,成品又分袋装、瓶装、连袋装、盒装。每种形式都是几百个品种,可以说种类繁杂,易出差错,智能化、数字化仓库就十分有必要。实施智能化管理,是配方颗粒企业生产质量体系建设不可缺少的一环。
 2. 4 标准的提升修订
配方颗粒的质量标准,应随着技术的进步逐步提高。
目前,随着对每个品种工艺的深入研究,其质量标准涵盖的检测内容越来越多,除一般的常规检测外,配方颗粒与标准煎剂的成分一致性检测,薄层鉴别、含量测定、特征/指纹图谱,安全性指标的检测均已运用到配方颗粒质量检测之中。单味药从单个指标成分到多个指标成分控制; 含量测定从几十个扩大到几百个品种检测; 含量从最低限量到上下限控制; 安全性检测从农残、重金属、黄曲霉素、二氧化硫扩大到其他可能的更多项目; 从现在原料、饮片、浸膏、半成品、成品的检测上升到自动化在线检测,因此,我们的标准不仅需要在配方颗粒试点企业之间统一,还需要得到业内的普遍接受。
 2. 5 成套设备的自动化智能化
中药企业,尤其是饮片企业,经常用设备简陋、陈旧、生产条件差来形容。在劳动力成本快速上升,现代人不愿干体力活的情况下,从原药材→饮片→配方颗粒应加快成套设备的自动化智能化步伐,个性化工艺研究结合设备改造,尽快赶上颗粒剂生产的国际先进水平。
 2. 6 单品种的产业化优势
构建从种子→种植→药材采收加工→炮制→加工成颗粒的产业链,必须形成单品种的产业化,克服小而全、品种多而不精的缺陷。单品种的产业化,可集中对一个品种上下游反复深入研究; 无论在种植、炮制、加工等环节都容易实现机械化自动化;制备工艺容易找到个性化的关键技术; 有利于农业机械化种植采收; 有利于饮片质量提高; 有利于药渣的综合利用; 有利于降本节能。凡是单品种具备了产业化条件,政策上应予以扶持,给予产业化品种的市场空间。
 2. 7 临床疗效不断确认,运用范围扩大
配方颗粒自成体系,标准公布后,其日使用量应纳入中药学教材。采用配方颗粒组成协定方,经典方、科研方,对其治疗病症的起效时间、疗程以及用法用量还须进一步探索。中药许多成分不明,影响其效应的评价。90 年代,试点企业以新药临床验证设计配方颗粒的临床疗效观察,2000 年以来,配合国家、省级课题做了几十个复方的多中心大样本病种、病症临床疗效对比,取得了成果,但这还不够,必须研制一批疗效确切、安全性好、有效成分明确、作用机理清晰的配方颗粒组成的复方、经典方,应该对常见病症有肯定的疗效和治疗时间表。对急症、疑难重症,应有特殊的用法用量,寻找出规律为海内外中医临床提供有力武器。
 2. 8 智能化中药房管理
中药饮片因体积大、形状不一,很难实行机器调配。而配方颗粒外形一致,体积小,容易采用机器调配。但配方颗粒堆密度不一致,造成调配计量误差超过药品包装要求; 加上物料本身的引湿性极强,带来清场的困难。因此研究高品质的智能化配方机,并与物料性质相适应,在技术上还有待进一步提高。
 2. 9 迈向国际市场的蓝海
随着我国文化的传播,中医药文化受到各国的欢迎,各国中医师的数量递增较快,仅以美国为例,1997 年注册中医师仅有 5000 多人,至 2014 年注册中医师已达 50 000 人,增加了 10 倍。他们开业大多以针灸为主,中药为辅。究其原因是对中医中药学习理解不够,不会辨证论治开方治疗。这使他们治疗的病种局限进不了主流医疗市场。如何开发这一片蓝海,教会他们采用复方、单味配方颗粒治疗疾病,并参与到外国人士的健康保健治未病之中,甚至于临床的科研之中,这是值得我们共同努力的奋斗目标。
3 结束语
配方颗粒的创制,凝聚了我国中医药管理者、专家学者 20 多年的心血,它是时代的产物,适应了市场的需求,该项目积累了大量的科研资料,是自主创新产业化的典范。但从配方颗粒真正成为高大尚的中药产品系列,成为民族的品牌,还有许多研究与思考,学术无止境。无论是现有的试点企业还是将来拟进入该行业的企业,都应本着对中医药事业的高度责任感,只争朝夕脚踏实地的把研究工作做扎实,让配方颗粒为人类健康做出贡献。
本文转自《中国现代中药》2016年9月第18卷第9期,作者:周嘉琳

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