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本草藏香

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日志

 
 

放假洁净车间公用介质停运方案  

2017-09-29 19:57:35|  分类: 工作【GMP知识】 |  标签: |举报 |字号 订阅

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一、问题的提出:
    春节马上放长假了,车间处于停产状态,您的HVAC系统、水系统……等公用介质如何维持、如何停运、如何启用?又到了大家头疼的时候,没有停运方案、启运方案和SOP程序?停就停了,“不体现”,运行记录照常填写就行了^_^是不是啊?
    对于制药洁净厂房,无论是AB级区还是CD级,无论是口服药品还是无菌药品,无论是“四班三运转/三班两运转”还是“三天打鱼两天晒网”,洁净区都“应当能够最大限度地避免污染、交叉污染……”,这个“最大限度”确实让很多人无法取舍,压差梯度的保持、温湿度的控制,就成了避免环境污染与交叉污染的重要手段。
    非生产状态,比如晚上不生产、周六日不生产、小长假、大长假……五一、国庆、春节……层流、RABS、HVAC系统……纯化水、注射用水、纯蒸汽、压缩空气、氮气、真空、冷水、热水……所有的公用介质如何运行、洁净环境如何保持?
    到底什么样的运行方式可以“最大限度地避免污染、交叉污染……”?什么样的运行方式可以使洁净区保证“动态”的洁净度要求和维持“静态”的洁净级别?什么样的运行方式可以保证“水系统、洁净工艺管道系统”的洁净状态?什么样的运行方式可以让“风险与成本”都能够控制在可接受状态?这些问题在蒲公英论坛的讨论由来已久、从未停止→
    以下是一个“非最终灭菌车间”的《公用介质长假停运方案》,以抛石引玉,原文载于《蒲公英制药技术论坛》 http://www.ouryao.com/forum.php ,欢迎参与讨论!
二、停运原则
     因春节放假期间公司将统一停止“工业蒸汽、冷冻水(7°C)、深冷水(乙二醇水)、压缩空气、真空、氮气……”的供应,将影响到车间PW、DIW、PS、WFI系统的正常运行及HVAC系统的温、湿度控制,DIW、PW、PS、WFI等水系统将全部停止运行。
     PW制备系统的水排尽后,充1%亚硫酸氢钠保护RO膜,PW循环系统和PS/WFI制备系统/循环系统用压缩空气吹干,后充氮气维持正压保护,DIW系统水排尽后用压缩空气吹干,尽量降低各种洁净工艺管道中的残水造成微生物污染的风险。
     一般区空调系统和D级区空调系统停止运行,C、B级空调系统转入低频运行状态,所有洁净区的RABS、层流设备、QC化验室的HVAC系统停止运行,因停止“工业蒸汽、冷冻水(7°C)、深冷水(乙二醇水)、纯蒸汽“的供应,HVAC系统的温、湿度无法控制,B、C、D各洁净级别之间仅保持微正压保护,以降低污染与交叉污染风险。
     存有物料的、有温湿度控制要求的冷库、阴凉库、稳定性实验室、培养室……保持空调系统和设备的正常运行。
三、风险评估表(略)
四、停运措施
    1、车间饮用水系统:
    排尽设备、储罐及管道内残留水,关闭进、出水阀门,断开电源,排空50T储罐残水。这里有个疑问,到底是满水保存还是排空保存?排空不吹干,可能更容易生锈,尤其“非不锈钢管道”。俗话说“干百年、湿千年、半干半湿就一年”,说的是物体在满水时氧化过程放慢,物体腐蚀速度变慢,所以如果不是吹干保存,宜装满水,这样氧化过程较慢。这个且自己思考!
    2、PW制备系统:停止运行,必要的保护措施
    原水罐:将罐内残留水排尽(PE储罐或不锈钢储罐,排尽为好,碳钢储罐另议)。
    多介质过滤器:停运前,将纯化水储罐内的纯化水用软管接至原水罐中,用制备系统增压泵对机械过滤器进行反冲洗,反冲洗后,关闭进、出阀门。
    松开管道各连接处,将制备系统管道内的水排尽,管道用压缩空气吹扫至无残留水,连接好后关闭进、出水阀。
    全自动软化器:为避免树脂在停产期间造成脱水损坏和滋生微生物,将其浸泡于饱和食盐水中。关闭软化器的进水、出水阀门组件,打开再生排污阀门,启动“再生程序”将饱和食盐水注入两个软化器,然后关闭所有阀门。
    微孔膜过滤器:将滤芯取出,排尽设备内残留水,滤芯洗净、烘干,用塑料袋密封存放。
    一级、二级RO膜:进、出口安装不锈钢阀门,配制1%的NaHSO3(亚硫酸氢钠)溶液注入反渗透膜组件,浸泡以防止微生物在膜面繁殖及反渗透膜脱水,且应注满,RO膜最高处有NaHSO3溶液排出,方可关闭所有的进、出口阀门。
    3、PW循环系统:停止运行,压缩空气吹干,充氮气保护
    拆掉纯化水储罐上的呼吸器,安装好储罐呼吸器出口隔膜阀,并打开阀门。呼吸器滤芯应清洗、烘干、密封储存。
    开启车间纯化水各使用点阀门,开启纯化水储罐排尽阀,将纯化水储罐及管道内残留水全部排尽。
    从靠近制备系统出口端关闭制备系统到PW储罐的阀门,从最远使用点反充压缩空气吹干,从各使用点依次排气吹扫,然后从最远使用点充氮气,在循环水主回管路上安装压力表,并记录氮气压力值。
    依次关闭各使用点阀门,直至储罐呼吸器出口有氮气排出,关闭储罐呼吸器出口阀门,保持系统压力0.15MPa以上。
以上顺序可以由循环系统、二级RO、一级RO依次往前停运。
    4、PS系统:停止运行,充氮气保护
    预热罐、制备系统、分配系统全部排空,开启车间各使用点阀门及旁通阀、储罐排水阀、蒸发器排水阀,将残留水、汽排尽,关闭所有外接介质阀门。
    从最远使用点反充压缩空气吹干,从各使用点依次排气吹扫,然后从最远使用点充氮气,在总出取样点加装压力表,并记录氮气压力值。
    依次关闭各使用点阀门,直至储罐呼吸器出口有氮气排出,关闭储罐呼吸器出口阀门,保持系统压力0.15MPa以上。
    5、DIW系统:停止运行
    开启各使用点阀门及储罐底部阀门,将储罐及管道内残留水全部排尽。
    将压缩空气接至取样口处,向储罐及各使用点依次吹扫,然后依次关闭所有阀门,保持DIW系统密闭。
    6、WFI系统:停止运行,充氮气保护
    拆掉储罐呼吸器,安装好储罐呼吸器出口隔膜阀,并打开。滤芯清洗、烘干,密封储存。
    开启车间各使用点阀门及储罐排水阀、每一效蒸馏塔排水阀,将储罐及管道内、蒸馏塔内残留水全部排尽。
    从最远使用点反充压缩空气吹干,从各使用点、储罐呼吸器、每一效蒸馏塔排气依次吹扫,然后从最远使用点充氮气,并在总回水口加装压力表,记录氮气压力。
    依次关闭各使用点及储罐阀门,直至蒸馏塔排水阀处有氮气排出,关闭蒸馏塔排水阀阀门,保持系统压力0.15MPa以上。
    7、空压系统:
    排尽设备及管道内残留气体及液体,关闭所有进、出阀门,断开电源。这一条可能也有争议,有人说压力容器不使用时最好带压保存,我觉得为了安全起见,还是泄压保存为好。
     8、HVAC系统:
    cRABS空调机组、B级区物料闸间空调系统停止运行,关闭新风阀门、送风总阀、回风阀门,关闭冷、热水阀门,断开电源。
    生产车间所有的层流停止运行,所有实验室微生物空调机组停止运行。
    所有一般区空调、D级区空调停止运行。
    所有CB级区空调系统:按照SOP程序将风机转入低频运行,维持洁净区各级别间微正压。手动关闭冷、热水阀门,打开冷、热水排水阀,排尽换热器及管道内残留水。
    热水供应系统:手动停止运行,关闭蒸汽进、出阀门,排尽换热器及管道内残留水。
    生产车间洁净区内各物料、成品,需送回仓库保管,有特殊要求的物料需做好相应的保护措施。
    排风机组:所有排风机组停止运行,关闭所有排风阀门。
    BMS/FMS控制系统:正常运行,每天巡检一次,并按照规定备份数据。
    9、冷库、阴凉库、稳定性实验室、培养室……保持正常运行。
    五、启用措施
    1、车间饮用水系统:提前3天运行,清洗塑料储罐,更换加氯装置标准液,对设备、管道、环境进行清洁。
    2、空压系统:提前3天运行,对设备、管道、环境进行清洁,进行正常的周期性预维护。
    3、PW系统:提前3天运行,对设备、管道、环境进行清洁。
    打开PW储罐呼吸器阀门,将氮气泄压,安装好储罐呼吸器,开启原水箱进水阀,清洗原水箱,正常启动纯化水制备系统,安装新的5μ精密过滤器,对机械过滤器反冲洗、软化器再生。
    4、对反渗透膜进行化学清洗
    重新配制化学清洗剂,对反渗透膜进行清洗,然后按照纯化水系统SOP程序将纯化水储罐制满水,并开启循环系统循环2小时后,通知QC人员取样检测相关的理化项目。
    将首次制备的纯化水从各使用点排掉,重新制水后按消毒SOP对制备系统、循环系统进行在线消毒,然后正常制水,于3天内将PW各取样点都取样检测,增加总出、总回和关键使用点的常规监测,跟踪纯化水各取样点的质量,3天数据合格,即可放行使用。
    5、DIW系统:将纯化水打满DIW储罐,并开启循环系统循环2小时后,通知QC人员取样检测相关的理化项目。
    将去离子水系统从各使用点排掉,重新加水后按消毒SOP对储罐及管道系统进行消毒。然后重新加入纯化水,于3天内将DIW各取样点取样检测,3天数据合格,即可放行使用。
    6、PS系统:
    开启预热罐的呼吸器及使用点阀门,将氮气排尽,将预热罐加满水及开泵加水至蒸发器后排放,待有工业蒸汽时,正常启动纯蒸汽发生器,打开各纯蒸汽疏水阀,并在使用点开启旁通阀排尽凝水,然后开启疏水阀正常运行,2小时后通知QC人员按常规取样监测,于3天内将PS各取样点取样检测,3天数据合格,即可放行使用。
    7、WFI系统:开启储罐的呼吸器及使用点阀门,将氮气排尽。
    待有工业蒸汽时,按操作SOP将WFI储罐制满水,并开启循环系统循环2小时后,通知QC人员取样检测相关的理化项目。
    将首次制备的注射用水从各使用点排尽,新制注射用水,并按消毒SOP进行在线消毒,然后正常制备注射用水,于3天内将WFI各取样点取样检测,3天数据合格,即可放行使用。
    8、制定各工艺用水取样计划,并按照取样计划进行取样检测。
    9、空调系统:
    正常恢复运行前对各空调机组进行周期性预防性维护,然后按照《空调系统操作SOP》启动各级别空调系统。
    洁净区在空调系统恢复正常后、对各洁净区进行清洁、消毒之前,先对各区域关键功能房间、所有的RABS、层流保护……进行微生物基线测试,测试内容为表面菌、浮游菌、沉降菌……确认洁净区清洁前的环境状况。然后对各洁净区进行清洁、消毒,并对各洁净区房间进行环境监测,环境检测微粒数据结果结合在线FMS数据来确认清洁效果,确认洁净度符合相应的要求,即可投入生产运行(可以不等微生物数据出来,因为清洁消毒程序也是经过验证的,按照SOP进行清洁、消毒即可),生产过程进行同步动态测试和日常监测。
    10、一般区空调、常温库空调恢复正常运行后,需要对常温库空调停运期间的FMS监控的数据曲线进行分析评估,并对常温库中的物料进行检查。
    六、停运期间注意事项
    1、车间应安排人配合水系统各个使用点的排空、排尽、从适当的使用点用压缩空气吹扫、反充氮气,并保证车间水系统各使用点的阀门可靠关闭。
    2、洁净区的所有的门必须可靠关闭,与地漏连接的阀门必须关闭,如换热设备疏水阀前后端阀门、旁通阀、排污阀等。
    3、车间工艺管道、设备必须排尽残留物料,如冷却水管道、泵腔体、设备夹套……等。
    4、车间、仓库需定期安排人员对车间内部设施、设备、工艺管道、阀门进行巡检,以免发生异常事故。
    5、运行班组每天安排一个人对公用系统、车间内部设备设施全面巡检一次,并做好巡检记录。
    6、做好防火、防盗、防冻……等工作,关好办公室及车间各房间的门窗,关闭不需要的电源,关好水龙头等,消除一切隐患。
    7、巡检人员遇到紧急情况要随机应变,冷静处理,并及时上报。
    8、为能及时处理各种突发事故和异常情况,各管理人员需保持通讯工具畅通。
    9、公用介质恢复运行后,各部门相关措施按照该方案执行。
    七、结束语
    1、以上内容仅供参考,适用于长假期间公用介质停运,3天以内的放假,除工业蒸汽、冷冻水、深冷水……停运外,其它各公用介质不停运,所有公用系统、设备全部打入值班运行状态,安排正常值班。
    2、至于提前几天开机启用设备、系统,检测数据几天合格后可以投入生产使用,以上暂定为3天的数据合格即可投入生产,其实我觉得1天、2天的数据,基本上也可以接受,只是做一个确认而已,毕竟所有的系统都是经过验证的。
    3、首次停运的,启用后,注意检测清洁前、消毒前各数据的基线水平,以积累更多的数据,甚至在数据足够的情况下,每次停运再启用,清洁消毒后可以直接投入使用,无需检测。
    4、按照计划停运、按照SOP处理的,不需要启动偏差(有人美其名曰计划性偏差),因为毫无意义。            
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